The pepsinogen adalah zymogen pepsin, enzim hydrolytic utama yang bertanggungjawab bagi menjalankan pencernaan protein dalam perut mamalia. Zimogen atau proenzim adalah prekursor enzim yang tidak aktif, iaitu, mereka tidak mampu mengkatalisis reaksi yang dilakukan oleh bentuk aktifnya.
Pengaktifannya bergantung pada perubahan struktur tiga dimensi protein yang menimbulkan pembentukan tapak aktif yang berfungsi. Perubahan ini, dalam kebanyakan kes, bertepatan dengan pemecahan proteolitik segmen protein.
Struktur pepsin tiga dimensi, bentuk pepsinogen yang aktif secara pemangkin. Oleh Jawahar Swaminathan dan kakitangan MSD di Institut Bioinformatik Eropah, dari Wikimedia Commons
Oleh itu, pepsinogen mesti mengalami perubahan struktur untuk memperoleh aktiviti peptidase yang diperlukan dan menggemari pencernaan protein di dalam perut, setelah pengambilan makanan.
Struktur
Pepsinogen adalah protein asid amino 371 yang tergolong dalam keluarga besar proteinase aspartik, yang dicirikan oleh mempunyai residu asid aspartik di pusat aktifnya.
Struktur kuarterinya ditentukan untuk pertama kalinya untuk protein yang dinyatakan dalam babi menggunakan teknik kristalografi sinar-X. Hasilnya serupa dengan yang ditunjukkan oleh bentuk protein matang atau aktif, pepsin.
Oleh itu, satu-satunya perbezaan yang terdapat ialah kehadiran pepsinogen peptida 44 asid amino yang melipat di celah tapak aktif. Dalam kedudukan ini, ia menghalang interaksi protease ini dengan protein untuk dihancurkan.
Peptida ini, yang akan dibelah untuk menghasilkan enzim aktif, terletak di hujung terminal amino protein.
Oleh kerana ia hanya berfungsi sebagai palam, ketidakmampuan pepsinogen untuk menurunkan protein bukan disebabkan oleh ubah bentuk struktur pusat aktif. Sebaliknya, ia tetap dengan penyesuaian yang sama dalam kedua bentuk enzim.
Dalam pengertian ini, perlu diperhatikan bahawa struktur kristal pepsinogen merupakan model perkiraan struktur zimogen lain yang tergolong dalam keluarga besar proteinase aspartik.
ciri-ciri
Pada awal kehidupan, pepsin (bentuk pepsinogen aktif) penting untuk pencernaan susu. Seterusnya, fungsinya adalah memecah protein makanan ke dalam unsur-unsurnya (asid amino) untuk memudahkan penyerapannya.
Sintesis dan rembesan
Pepsinogen disintesis oleh sel-sel utama dan sel-sel fundic dari mukosa gastrik. Selepas itu, ia disimpan dalam vesikel sekretori yang tetap berada di sitoplasma sel-sel ini sehingga diperlukan pembebasannya.
Oleh itu, rembesan zimogen ini adalah proses yang diatur. Pembebasannya dari vesikel, yang tinggal di sitosol melalui eksositosis, memerlukan rangsangan hormon dan saraf. Peningkatan tahap enzim gastrik secretin dan gastrin, serta asetilkolin, cholecystokinin, faktor pertumbuhan epidermis, dan oksida nitrat merangsang sintesis dan rembesannya.
Selain itu, eksperimen yang dilakukan dengan sel AtT20, garis sel yang biasa digunakan dalam kajian jalur rembesan pada mamalia, telah menunjukkan bahawa peningkatan AMP siklik juga mampu mendorong rembesan tersebut.
Sebagai tambahan kepada rembesan perutnya yang normal, jumlah pepsinogen yang agak rendah telah dikesan dalam darah dan air kencing, itulah sebabnya ia disebut uropepsinogen.
Asal uropepsinogen, serta peranan yang dapat dimainkannya di kedua lokasi, masih belum dapat ditentukan. Walau bagaimanapun, ketiadaannya pada pesakit yang perutnya telah dikeluarkan sepenuhnya menunjukkan bahawa asalnya juga perut.
Jenis-Jenis
Dua jenis pepsinogen utama telah dijelaskan setakat ini: pepsinogen I dan pepsinogen II. Kedua-dua jenis tidak menunjukkan perbezaan dalam aktiviti pemangkinnya dan juga diaktifkan oleh hidrolisis proteinolitik yang bergantung kepada asid hidroklorik.
Pepsinogen I disintesis dan dirembeskan oleh sel-sel utama dan oleh sel-sel asas mukosa gastrik. Oleh itu, rembesannya berkurang pada pesakit dengan gastritis atropik kronik, penyakit perut yang dicirikan oleh hilangnya kelenjar gastrik secara total.
Tidak seperti yang terakhir, pepsinogen II (PGII) disintesis oleh hampir semua sel yang merupakan sebahagian daripada mukosa gastrik, tetapi lebih jelas oleh sel-sel mukosa antral dan sel-sel yang membentuk kelenjar Brünner yang terdapat di duodenum. .
Pada pesakit dengan gastritis atropik kronik, pepsinogen jenis ini mengimbangi penurunan rembesan pepsinogen I.
Keberadaan kedua-dua jenis pepsinogen ini, yang hanya dibezakan dengan disekresikan oleh sel-sel yang berlainan, mungkin tampak berlebihan. Walau bagaimanapun, mungkin penyesuaian evolusi untuk memastikan sintesis pepsin bila perlu.
Pengaktifan
Pepsinogen memperoleh aktiviti pemangkin apabila diubah menjadi pepsin, produk penghapusan 44 peptida asid amino yang terdapat di rongga tapak aktif.
Fungsinya yang optimum bergantung pada nilai pH rendah dalam lingkungan 1.5 hingga 2. Dalam keadaan fisiologi, nilai-nilai ini dipertahankan oleh rembesan asid hidroklorik di saluran intraselular.
Pencernaan asid pada tahap perut tidak berlaku pada semua haiwan, contohnya adalah serangga, yang kekurangan pepsinogen. Walau bagaimanapun, vertebrata yang mempunyai perut memang mempunyai aktiviti peptik.
Pepsinogen, yang disimpan dalam vesikel sekretori sel utama, dilepaskan ke saluran gastrik apabila perlu. Setelah mencapai lumen perut, ia akan ditukarkan menjadi pepsin dari persekitaran berasid dan diaktifkan oleh lebih banyak molekul pepsinogen.
Dengan tindakan serat saraf intrinsik dan rangsangan vaginus ekstrinsik, pengeluaran pepsinogen dirangsang, begitu juga dengan HCl, gastrin dan histamin. Sebaliknya, histamin dan gastrin merangsang sel parietal untuk mengeluarkan HCl.
Pepsin, seperti semua endopeptidase, bertindak pada ikatan khusus antara asid amino dalam protein untuk menghasilkan peptida yang lebih kecil.
Dalam kata lain; menghidrolisis ikatan peptida dalaman protein. Tindakannya paling berkesan pada ikatan peptida yang berdekatan dengan asid amino aromatik (fenilalanin, tirosin). Tidak seperti zimogen pendahulunya, perubahan adaptif pepsin pada nilai pH di atas 6 menghasilkan penurunan aktiviti pemangkin yang tidak dapat dipulihkan.
Rujukan
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. Pengubahsuaian terminal-N meningkatkan kestabilan pH peptin neutral. Biokimia. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Perbandingan struktur utama protease berasid dan zimogennya. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Buku teks Fisiologi Perubatan. (Edisi ke-11.) Amerika Syarikat: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, Prinsip Perubatan Dalaman. (Edisi ke-16.) Mexico: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Gastritis atropik yang teruk dengan jangkitan Helicobacter pylori dan barah gastrik. Kanser gastrik. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. Pergantungan pH parameter kinetik pepsin, Rhizopuspepsin dan mutan ikatan hidrogen tapak aktif mereka. Kimia J Biol. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Rembesan asid dan penyusunan semula membran pada sel parietal gastrik tunggal dalam kultur primer. Sel biologi. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Perkembangan fungsi rembesan gastrik. Fisiologi Janin dan Neonatal (Edisi Kelima). Jilid 1, ms 881-888.
- Schubert ML. Rembesan gastrik. Opin Gastroent semasa 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Struktur molekul dan kristal pepsin babi monoklinik diperhalusi pada resolusi 1.8 Å. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, Elder JB. Epidemiologi tahap pepsinogen A serum rendah dan hubungan antarabangsa dengan kadar barah gastrik. Gastroenterologi. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fisiologi rembesan asid gastrik. N Engl J Med 1998; 319: 1707.