INFLAMASOME: PENGAKTIFAN DAN FUNGSI - BIOLOGI - 2025

The inflammasome adalah sebuah kompleks terdiri daripada beberapa domain protein bertempat di cytosol sel, yang berfungsi untuk bertindak sebagai reseptor dan sensor untuk sistem imun semula jadi. Platform ini adalah penghalang pertahanan terhadap kemasukan mikroorganisma patogen, yang mencetuskan tindak balas keradangan yang dimediasi oleh pengaktifan caspase-1.

Beberapa kajian pada tikus menunjukkan peranan inflamma dalam penampilan penyakit serius untuk kesihatan awam. Atas sebab ini, penjelasan ubat-ubatan yang mempengaruhi inflammasome untuk memperbaiki penyakit radang telah dikaji.

Struktur Inflamasom. Oleh Haitao Guo, dari Wikimedia Commons.

Inflammasom menyebabkan penyakit radang, autoimun, dan neurodegeneratif, seperti sklerosis berganda, Alzheimer, dan Parkinson. Serta gangguan metabolik seperti aterosklerosis, diabetes jenis 2, dan kegemukan.

Penemuannya dibuat oleh sekumpulan penyelidik di bawah arahan Dr Tschopp (Martinon 2002). Pembentukan struktur ini disebabkan oleh induksi tindak balas imun, yang tujuannya adalah untuk menghilangkan mikroorganisma patogen atau berfungsi sebagai sensor dan penggerak proses keradangan sel.

Pemasangan platform ini menghasilkan rangsangan procaspase-1 atau procaspase-11, yang kemudian menyebabkan pembentukan caspase-1 dan caspase-11. Kejadian ini membawa kepada penghasilan sitokin pro-radang dari jenis interleukin-1, yang disebut interleukin-1 beta (IL-1β) dan interleukin-18 (IL-18), yang berasal dari proIL-1β dan proIL-18.

Inflammasom adalah struktur penting, diaktifkan oleh pelbagai PAMP (pola molekul yang berkaitan dengan patogen) dan DAMP (corak molekul yang berkaitan dengan kerosakan). Mereka mendorong pembelahan dan pembebasan sitokin pro-inflamasi interleukin-1 beta (IL-1β) dan interleukin-18 (IL-18). Mereka dibentuk oleh reseptor domain pengikat nukleotida (NLR) atau AIM2, ASC, dan caspase-1.

Pengaktifan inflammasome

Inflammasom adalah tentera yang muncul di sitosol sel. Jenis tindak balas ini disebabkan oleh adanya agen yang mencurigakan seperti PAMP dan DAMP (Lamkanfi et al, 2014). Pengaktifan reseptor keluarga mengikat nukleotida sitoplasma (NLR) mencipta kompleks.

Beberapa contoh adalah NLRP1, NLRP3 dan NLRC4, serta reseptor lain seperti yang disebut tidak hadir dalam melanoma 2 (AIM2). Dalam kumpulan ini, inflammasome yang telah dinilai pada tahap yang lebih besar adalah NLRP3, kerana kepentingan patofisiologinya yang besar dalam proses menular dan radang. Protein penyesuai ASC dan efektor protein caspase-1 juga turut serta.

Kelahiran NLRP3

Inflammasome NLRP3 timbul sebagai tindak balas kepada sekumpulan isyarat yang boleh menjadi komponen bakteria, kulat, protozoa, atau virus. Serta faktor-faktor lain seperti adenosin trifosfat (ATP), silika, asid urik, toksin yang mendorong pori, antara lain (Halle 2008). Struktur NLRP3 ditunjukkan dalam Rajah 1.

Inflammasome NLRP3 diaktifkan oleh pelbagai isyarat, yang menyerupai bunga api, yang memberi isyarat kepada struktur ini untuk mula berfungsi. Contohnya ialah keluarnya kalium dari sel, penghasilan komponen reaktif oksigen dari mitokondria (ROS), pelepasan kardiolipin, DNA mitokondria atau katepin.

Isyarat molekul yang berkaitan dengan mikroorganisma patogenik (PAMP) atau penyebab bahaya (DAMP), dan sitokin pro-radang (seperti TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-18), menyedarkan NF-kB. Ini adalah isyarat untuk pengaktifan inflammasome NLRP3. Ia mendorong pengeluaran NLRP3, pro-IL1β dan pro-IL-18, dan sitokin pro-radang seperti IL-6, IL-8 dan TNF-α, antara lain.

Isyarat seterusnya memberitahu NLRP3 inflammasome untuk berkumpul sehingga kompleks NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1 kemudian muncul, memberitahu caspase-1 bahawa ia mesti diaktifkan. Langkah seterusnya mendorong pro-IL-1β dan pro-IL-18 menjadi matang dan IL-1β dan IL-18 berasal dalam bentuk aktif mereka.

IL-1β dan IL-18 adalah sitokin yang menyokong proses keradangan. Juga, bersamaan dengan kejadian ini, apoptosis dan piroptosis mungkin muncul.

Model pengaktifan NLRP3. Oleh Rjoo317, dari Wikimedia Commons.

Fungsi yang meradang

Radang NLRP3 dijumpai pada makrofag, monosit, sel dendritik, dan neutrofil. Ia boleh menjadi malaikat ketika menyerang agen berjangkit dengan mengaktifkan proses keradangan. Atau sebaliknya, iblis yang boleh mendorong kemajuan pelbagai penyakit. Ini disebabkan oleh pengaktifan yang tidak teratur dan tidak terkawal ketika peraturannya terjejas.

Inflammasome adalah pelaku utama dalam kejadian fisiologi dan patologi beberapa penyakit. Telah diperhatikan terlibat dalam penyakit yang berkaitan dengan keradangan. Contohnya, diabetes jenis 2 dan aterosklerosis (Duewell et al, 2010).

Beberapa kajian menunjukkan bahawa sindrom autoinflammatory disebabkan oleh masalah dalam peraturan NLPR3, yang menyebabkan keradangan kronik yang sangat mendalam dan tidak teratur, yang nampaknya berkaitan dengan pengeluaran IL-1β. Dengan penggunaan antagonis sitokin ini, penyakit ini dapat mengurangkan kesannya yang berbahaya kepada individu yang terjejas (Meinzer et al, 2011).

Peranan inflammasom dalam perkembangan penyakit

Beberapa penyelidikan menunjukkan bahawa inflammasom penting dalam kerosakan yang disebabkan semasa penyakit hati. Imaeda et al. (2009) menunjukkan bahawa NLRP3 inflammasome bertindak dalam hepatotoksisitas acetaminophen. Kajian-kajian ini memerhatikan bahawa tikus yang dirawat dengan acetaminophen dan kekurangan NLRP3 mempunyai kematian yang lebih rendah.

Inflamasi NLRP3 berfungsi sebagai pengatur homeostasis usus dengan memodulasi tindak balas imun terhadap mikrobiota usus. Pada tikus yang kekurangan NLRP3, jumlah dan jenis mikrobiota berubah (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Sebagai kesimpulan, inflammasome dapat bertindak baik sebagai platform molekul yang menyerang jangkitan, dan juga pada sisi gelap sebagai pengaktif diabetes Parkinson, Alzheimer, diabetes mellitus tipe 2 atau aterosklerosis, untuk beberapa nama sahaja.

Rujukan

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasom dalam kesihatan dan penyakit. Alam 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). The inflammasome: platform molekul yang mencetuskan pengaktifan caspases inflamasi dan pemprosesan proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomes: mekanisme tindakan, peranan dalam penyakit, dan terapi. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mekanisme dan fungsi inflammasom. Sel, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). Inflammasome NALP3 terlibat dalam tindak balas imun semula jadi terhadap amiloid-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). Inflammasom NLRP3 diperlukan untuk aterogenesis dan diaktifkan oleh kristal kolesterol. Alam, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 mensasarkan ubat dalam demam Mediterranean keluarga: satu siri kes dan tinjauan literatur. Rheum Arthritis Semin, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Kawalan homeostasis usus, kolitis, dan barah kolorektal yang berkaitan dengan kolitis oleh caspases keradangan. Kekebalan, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012