Beta amyloid (AB) atau beta amyloid peptide (ABP) adalah nama yang diberikan kepada peptida 39-43 asid amino dan antara 4-6 kDa dalam berat molekul yang merupakan produk metabolisme protein prekursor amiloid (APP) ketika diproses melalui laluan amiloidogenik.
Istilah amyloid (seperti pati) merujuk kepada hakikat bahawa deposit protein ini menyerupai butiran pati yang pertama kali dilihat dalam tisu tumbuhan simpanan. Hari ini, istilah ini dikaitkan dengan peptida dan protein yang menggunakan morfologi serat tertentu dalam sistem saraf.
Struktur peptida amiloid beta (Kerja sendiri, melalui Wikimedia Commons)
ABP sepadan dengan segmen terminal C transmembran protein APP. Pengekodan gen untuk APP terletak pada kromosom 21 dan menjalani penyambungan alternatif yang menghasilkan pelbagai isoform protein.
Varian atau isoform yang berbeza dinyatakan di seluruh badan. Isoform otak yang dominan adalah isoform yang tidak mempunyai domain penghambat protease serine.
Sebilangan kecil ABP memainkan peranan penting dalam perkembangan neuron dan dalam pengaturan penularan kolinergik, yang penting dalam sistem saraf pusat. Kelimpahannya bergantung pada keseimbangan antara sintesis dan degradasinya, yang dikendalikan secara enzimatik.
Bahagian penting dari penanda patofisiologi penyakit Alzheimer kongenital dan akhir berkaitan dengan ABP, terutamanya dengan pembentukan plak pikun kerana pemendapan sel-sel neuron yang berlebihan, pembentukan kusut atau kusut fibrillar dan degenerasi sinaptik.
Asal
ABP berasal dari pembelahan enzim protein protein pendahulu APP, yang dinyatakan pada tahap tinggi di otak dan cepat dimetabolisme dengan cara yang kompleks.
Protein ini tergolong dalam keluarga glikoprotein transmembran jenis 1 dan fungsinya nampaknya bertindak sebagai reseptor vesikular untuk protein motor Kinesin I. Ia juga terlibat dalam pengaturan sinapsis, pengangkutan saraf dan eksport sel besi ion.
Protein APP disintesis dalam retikulum endoplasma, glikosilasi dan dihantar ke kompleks Golgi untuk pembungkusan berikutnya ke dalam vesikel pengangkutan yang menyampaikannya ke membran plasma.
Ia mempunyai domain transmembran tunggal, ujung terminal N yang panjang, dan bahagian terminal C intraselular yang kecil. Ia diproses secara enzimatik dalam dua cara yang berbeza: laluan bukan amiloidogenik dan laluan amiloidogenik.
Di jalur non-amyloidogenic, protein APP dibelah oleh membran α- dan γ-secretase, yang memotong segmen larut dan serpihan transmembran, melepaskan bahagian terminal-C yang mungkin terdegradasi dalam lisosom. Ia dikatakan bukan amiloidogenik kerana kedua-dua bahagian tersebut tidak menghasilkan peptida ABP penuh.
Sebaliknya, jalan amiloidogenik juga melibatkan tindakan berurutan BACE1 β-secretase dan kompleks γ-secretase, yang juga merupakan protein membran integral.
Pembelahan yang disebabkan oleh α-secretase melepaskan serpihan protein yang dikenali sebagai sAPPα dari permukaan sel, meninggalkan segmen kurang dari 100 asid amino dari C-terminal yang dimasukkan ke dalam membran.
Bahagian membran ini dipotong oleh β-secretase, produknya dapat diproses berkali-kali oleh kompleks γ-secretase, sehingga menimbulkan serpihan dengan panjang yang berbeza (dari 43 hingga 51 asid amino).
Peptida yang berlainan memenuhi fungsi yang berbeza: beberapa boleh dialihkan ke inti, menjalankan peranan pengawalan genetik; yang lain kelihatan terlibat dalam pengangkutan kolesterol melalui membran, sementara yang lain mengambil bahagian dalam pembentukan plak atau gumpalan, toksik kepada aktiviti neuron.
Struktur
Urutan asid amino utama peptida AB ditemui pada tahun 1984 dengan mengkaji komponen plak amiloid dari pesakit dengan penyakit Alzheimer.
Oleh kerana kompleks γ-secretase dapat membuat pemotongan yang jelas di segmen yang dikeluarkan oleh β-secretase, terdapat pelbagai molekul ABP. Oleh kerana strukturnya tidak dapat dikristalisasi dengan kaedah biasa, mereka dianggap tergolong dalam golongan protein tidak berstruktur secara intrinsik.
Model yang diperoleh daripada kajian menggunakan resonans magnetik nuklear (NMR) telah membuktikan bahawa banyak peptida AB mempunyai struktur sekunder dalam bentuk heliks α yang dapat berkembang menjadi bentuk yang lebih padat bergantung pada persekitaran di mana ia dijumpai.
Oleh kerana kira-kira 25% permukaan molekul ini mempunyai sifat hidrofobik yang kuat, adalah biasa untuk memerhatikan gegelung semi-stabil yang membawa kepada konformasi lipatan β, yang memainkan peranan penting dalam keadaan agregat peptida tersebut.
Ketoksikan
Kesan neurotoksik protein ini dikaitkan dengan bentuk larut dan agregat tidak larut. Oligomerisasi berlaku secara intraselular dan konglomerat yang lebih besar adalah elemen terpenting dalam pembentukan plak senil dan kusut neurofibrillary, penanda penting neuropatologi seperti penyakit Alzheimer.
Struktur serat ABP (Boku wa Kage, melalui Wikimedia Commons)
Mutasi pada gen APP, serta gen yang mengekodkan sekretase yang terlibat dalam pemprosesannya, boleh menyebabkan penumpukan peptida AB secara besar-besaran yang menimbulkan amiloidopati yang berbeza, termasuk amiloidopati Belanda.
Penyertaan ABP dalam pembebasan mediator tindak balas keradangan dan radikal bebas yang mempunyai kesan berbahaya pada sistem saraf pusat dengan mencetuskan lata kematian sel telah disorot. Ia juga menyebabkan pertumbuhan saraf, mendorong tekanan oksidatif, dan mendorong pengaktifan sel glial.
Beberapa bentuk peptida AB menyebabkan pembentukan asid nitrik dan kemasukan ion kalsium yang berlebihan ke dalam sel dengan meningkatkan ekspresi reseptor ryanodin dalam neuron, yang akhirnya berakhir dengan kematian sel.
Pengumpulannya di saluran darah serebrum dikenali sebagai angiopati cerebro-amyloid dan dicirikan dengan menyebabkan vasokonstriksi dan kehilangan nada vaskular.
Oleh itu, dalam kepekatan tinggi, selain neurotoksisitasnya, pengumpulan ABP melemahkan aliran darah struktur otak dan mempercepat kerosakan fungsi saraf.
Oleh kerana protein prekursor ABP dikodekan pada kromosom 21, pesakit dengan sindrom Down (yang mengalami trisomi pada kromosom ini), jika mereka mencapai usia lanjut, lebih cenderung menderita penyakit yang berkaitan dengan peptida AB.
Rujukan
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Perbezaan struktur antara oligomer beta amiloid. Komunikasi Penyelidikan Biokimia dan Biofizik, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Tekanan oksidatif dan peptida beta amiloid dalam penyakit Alzheimer. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Struktur, biologi dan pengembangan terapi berdasarkan struktur. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Datuk Bandar, F. (1993). Patologi selular yang berkaitan dengan deposit B-amyloid pada individu berumur yang tidak demam. Neurobiologi Terapan Neuropatologi, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A., … Schmidt, A. (1996). Neurotoksisiti peptida RAGE dan amyloid-beta dalam penyakit Alzheimer. Alam, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). The Amyloid Beta Peptide: Peranan Perspektif Ahli Kimia dalam Alzheimer dan Fibrilisasi. Ulasan Kimia, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Penyakit Alzheimer: Hipotesis Amiloid Cascade. Sains, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid Beta Peptide, TAU Protein dan Alzheimer Disease. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: Faktor penting dalam penyakit Alzheimer. Prinsip dan Praktik Perubatan, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Membersihkan Jaring Laba-laba Amiloid Otak. Neuron, 32, 177-180.
- Yao, ZX, & Papadopoulos, V. (2002). Fungsi beta-amiloid dalam pengangkutan kolesterol: membawa kepada neurotoksisiti. Jurnal FASEB, 16 (12), 1677–1679.