CASPASE: STRUKTUR, JENIS DAN FUNGSI - BIOLOGI

The caspases adalah effector laluan protein kematian sel diprogramkan atau apoptosis. Mereka tergolong dalam keluarga protease yang bergantung kepada sistein dan aspartat yang sangat terpelihara, dari mana namanya berasal.

Mereka menggunakan residu sistein di tempat aktif mereka sebagai nukleofil pemangkin untuk membelah substrat protein dengan residu asid aspartik dalam strukturnya dan fungsi ini sangat penting untuk pelaksanaan program apoptosis.

Struktur caspase-3 (Sumber: Jawahar Swaminathan dan kakitangan MSD di Institut Bioinformatik Eropah melalui Wikimedia Commons)

Apoptosis adalah peristiwa yang sangat penting dalam organisma multiselular, kerana ia memainkan peranan penting dalam pemeliharaan homeostasis dan integriti tisu.

Peranan caspases dalam apoptosis menyumbang kepada proses kritis homeostasis dan pembaikan, serta pembelahan komponen struktur yang mengakibatkan pembongkaran sel yang mati dan teratur.

Enzim ini pertama kali dijelaskan dalam C. elegans dan kemudian gen yang berkaitan dijumpai pada mamalia, di mana fungsinya ditetapkan melalui pendekatan genetik dan biokimia yang berbeza.

Struktur

Setiap caspase aktif berasal dari pemprosesan dan perkaitan diri dua pro-caspases prekursor zimogenik. Prekursor ini adalah molekul tripartit dengan aktiviti pemangkin "tidak aktif" dan berat molekul antara 32 hingga 55 kDa.

Ketiga-tiga kawasan tersebut dikenali sebagai p20 (domain pusat dalaman 17-21 kDa yang besar dan mengandung tapak aktif subunit katalitik), p10 (domain terminal C 10-13 kDa juga dikenal sebagai subunit katalitik kecil) dan domain DD. (domain kematian, 3-24 kDa, terletak di terminal N).

Dalam beberapa pro-caspases domain p20 dan p10 dipisahkan oleh urutan jarak kecil. Prodomains kematian atau DD di hujung terminal N mempunyai 80-100 residu yang membentuk motif struktur keluarga super yang terlibat dalam transduksi isyarat apoptosis.

Domain DD, pada gilirannya, dibahagikan kepada dua sub-domain: domain kematian efektor (DED) dan domain pengambilan caspase (CARD), yang terdiri daripada 6-7 heliks α-amphipatik antiparallel yang berinteraksi dengan protein lain melalui interaksi elektrostatik atau hidrofobik.

Caspases mempunyai banyak residu terpelihara yang bertanggungjawab untuk keseluruhan pembentukan struktur dan interaksi mereka dengan ligan semasa pemasangan dan pemprosesan zimogen, serta protein pengawalseliaan lain.

Pro-caspases 8 dan 10 mempunyai dua domain DED yang disusun secara bersamaan dalam domain pro mereka. Pro-caspases 1, 2, 4, 5, 9, 11, dan 12 mempunyai domain CARD. Kedua-dua domain ini bertanggungjawab untuk pengambilan caspases pemula ke kompleks yang menyebabkan kematian atau keradangan.

Pengaktifan

Setiap pro-caspase diaktifkan dengan bertindak balas terhadap isyarat tertentu dan dengan pemprosesan proteolitik selektif pada residu asid aspartik tertentu. Pemprosesan diakhiri dengan pembentukan protease homodimerik yang memulakan proses apoptosis.

Permulaan caspases diaktifkan dengan dimerisasi, sementara efektor diaktifkan oleh pemisahan antara domain. Terdapat dua laluan untuk pengaktifan caspases; yang ekstrinsik dan intrinsik.

Jalur ekstrinsik atau jalan yang dimediasi oleh reseptor kematian menyiratkan penyertaan kompleks isyarat kematian sebagai kompleks pengaktif untuk pro-caspases-8 dan 10.

Jalur intrinsik atau jalur mediasi mitokondria menggunakan apoptosom sebagai kompleks pengaktif untuk pro-caspase-9.

Jenis-Jenis

Mamalia mempunyai sekitar 15 cases yang berbeza, berasal dari keluarga genetik yang sama. Keluarga super ini merangkumi subkeluarga lain yang dikategorikan bergantung pada kedudukan domain pro dan fungsinya.

Biasanya 3 subkelas caspases dikenali pada mamalia:

1-Caspases radang atau kumpulan I: caspases dengan domain pro-besar (Caspase-1, caspase-4, caspase-5, caspase-12, caspase-13 dan caspase-14) yang mempunyai peranan mendasar dalam pematangan sitokin dan dalam tindak balas keradangan.

2-Apoptosis memulakan atau kumpulan II caspases: mereka mempunyai pro-domain panjang (lebih daripada 90 asid amino) yang mengandungi domain DED (caspase-8 dan caspase-10) atau domain pengambilan caspase (caspase-2 dan caspase-9)

3-Effector caspases atau kumpulan III: mereka mempunyai pro-domain pendek (20-30 asid amino).

ciri-ciri

Sebilangan besar fungsi caspases individu telah dijelaskan melalui percubaan membungkam genetik atau mendapatkan mutan, menetapkan fungsi tertentu untuk masing-masing.

Fungsi apoptosis

Walaupun terdapat jalur apoptotik bebas caspase, enzim ini sangat penting untuk banyak kejadian kematian sel yang diprogramkan, yang diperlukan untuk perkembangan yang betul dari sebahagian besar sistem organisma multisel.

Dalam proses apoptosis, caspases permulaan adalah caspases -2, -8, -9 dan -10, sementara antara kasaspase efektor adalah caspases -3, -6 dan -7.

Sasaran intraselularnya yang spesifik merangkumi lamina nuklear dan protein sitoskeletal, pembelahan yang mendorong kematian sel.

Fungsi bukan apoptosis

Caspases tidak hanya memainkan peranan apoptosis dalam sel, kerana pengaktifan beberapa enzim ini telah ditunjukkan tanpa adanya proses kematian sel. Peranan non-apoptosisnya melibatkan fungsi proteolitik dan bukan proteolitik.

Mereka mengambil bahagian dalam pemprosesan enzim proteolitik untuk mengelakkan pembongkaran sel; sasarannya merangkumi protein seperti sitokin, kinase, faktor transkripsi, dan polimerase.

Fungsi-fungsi ini dimungkinkan berkat pemprosesan pasca-terjemahan pro-caspases atau sasaran proteolitiknya, kepada pemisahan spasial enzim antara petak sel, atau peraturan oleh protein penguat hulu yang lain.

Fungsi imun

Beberapa caspases terlibat dalam pemprosesan faktor penting dalam sistem kekebalan tubuh, seperti caspase-1, yang memproses pro-Interleukin-1β untuk membentuk IL-1β yang matang, yang merupakan perantara utama untuk tindak balas keradangan.

Caspase-1 juga bertanggungjawab untuk memproses interleukin lain seperti IL-18 dan IL-33, yang mengambil bahagian dalam tindak balas keradangan dan tindak balas imun semula jadi.

Dalam percambahan sel

Dalam banyak cara, caspases terlibat dalam percambahan sel, terutama pada limfosit dan sel lain dari sistem imun, dengan caspase-8 menjadi salah satu enzim terpenting yang terlibat.

Caspase-3 juga tampaknya memiliki fungsi dalam pengaturan siklus sel, karena mampu memproses perencat kinase (CDK) yang bergantung pada siklin p27, yang menyumbang kepada perkembangan induksi kitaran sel.

Fungsi lain

Beberapa caspase berpartisipasi dalam kemajuan pembezaan sel, terutama sel yang memasuki keadaan pasca-mitosis, yang kadang-kadang dianggap sebagai proses apoptosis yang tidak lengkap.

Caspase-3 sangat penting untuk pembezaan sel otot yang betul, dan caspases lain juga terlibat dalam pembezaan myeloid, monosit, dan eritrosit.

Rujukan

Chowdhury, I., Tharakan, B., & Bhat, GK (2008). Caspases - Kemas kini. Biokimia dan Fisiologi Perbandingan, Bahagian B, 151, 10-27.
Degterev, A., Boyce, M., & Yuan, J. (2003). Satu dekad caspases. Onkogen, 22, 8543-8567.
Earnshaw, WC, Martins, LM, & Kaufmann, SH (1999). Kasus Mamalia: Struktur, Pengaktifan, Substrat, dan Fungsi semasa Apoptosis. Kajian Tahunan Biokimia, 68, 383–424.
Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., … Martin, K. (2003). Biologi Sel Molekul (edisi ke-5). Freeman, WH & Syarikat.
Nicholson, D., & Thornberry, N. (1997). Caspases: protease pembunuh. Ulasan TIBS, 22, 299-306.
Stennicke, HR, & Salvesen, GS (1998). Sifat cases. Biochimica et Biophysica Acta, 1387, 17–31.

CASPASE: STRUKTUR, JENIS DAN FUNGSI - BIOLOGI - 2026