DOMAIN SH2: CIRI, STRUKTUR DAN FUNGSI - BIOLOGI - 2025

The SH2 domain (Src Homology 2) adalah domain sangat dipelihara protein dalam evolusi dan masa kini di lebih 100 protein yang berbeza, yang paling menonjol ialah src yang oncoprotein, yang terlibat dalam proses transduksi isyarat dalam sel.

Fungsi domain mengikat urutan tirosin fosforilasi pada protein sasaran; Kesatuan ini mencetuskan rangkaian isyarat yang mengatur ekspresi gen. Domain ini juga terdapat dalam enzim tirosin fosfatase.

Domain SH2 umumnya dijumpai bersama dengan domain lain yang telah dikaitkan dengan jalur transduksi isyarat. Salah satu interaksi yang paling biasa adalah hubungan dengan domain SH2 dan SH3, yang tampaknya terlibat dalam mengatur interaksi dengan urutan yang kaya dengan prolin.

Protein boleh mengandungi satu domain SH2 atau lebih dari satu, seperti halnya protein GAP dan sub-unit p85 fosfoinositol 3-kinase.

Domain SH2 telah banyak dikaji oleh industri farmaseutikal untuk menghasilkan ubat untuk memerangi penyakit seperti barah, alergi, penyakit autoimun, asma, AIDS, osteoporosis, antara lain.

ciri

Domain SH2 terdiri daripada kira-kira 100 asid amino yang dihubungkan ke domain pemangkin. Contoh yang paling jelas adalah enzim tirosin kinase, yang bertanggungjawab untuk memangkinkan pemindahan kumpulan fosfat dari ATP ke residu asid amino tirosin.

Selanjutnya, domain SH2 telah dilaporkan dalam domain bukan pemangkin seperti crk, grb2 / sem5, dan nck.

Domain SH2 terdapat di eukariota yang lebih tinggi dan telah dikemukakan bahawa ia juga muncul dalam ragi. Berkenaan dengan bakteria, modul yang mengingatkan domain SH2 telah dilaporkan di Escherichia coli.

Protein src adalah tirosin kinase pertama yang ditemui, yang ketika bermutasi mungkin terlibat dalam pengaturan aktiviti kinase dan juga dalam mempromosikan interaksi protein ini dengan komponen lain di dalam sel.

Setelah penemuan domain dalam protein scr, domain SH2 dikenal pasti dalam sebilangan besar protein yang sangat bervariasi, termasuk protein tirosin kinase dan faktor transkripsi.

Struktur

Struktur domain SH2 telah didedahkan dengan penggunaan teknik seperti difraksi sinar-X, kristalografi dan NMR (resonans magnetik nuklear), mencari corak umum dalam struktur sekunder domain SH2 yang dikaji.

Domain SH2 mempunyai lima motif yang sangat terpelihara. Domain generik terdiri daripada kepingan β teras dengan bahagian kecil kepingan β antiparallel yang bersebelahan, diapit oleh dua heliks α.

Sisa asid amino di satu sisi daun dan di kawasan N-terminal αA terlibat dalam penyelarasan pengikatan peptida. Walau bagaimanapun, ciri-ciri protein selebihnya berbeza antara domain yang dikaji.

Di bahagian terminal karbon, residu isoleusin dijumpai di kedudukan ketiga dan membentuk poket hidrofobik di permukaan domain SH2.

Ciri penting adalah kewujudan dua wilayah, masing-masing dengan fungsi tertentu. Kawasan di antara heliks α pertama dan helaian β adalah laman pengenalan fosfotirosin.

Begitu juga, kawasan antara lembaran β dan heliks α karbon terminal membentuk kawasan yang bertanggungjawab untuk berinteraksi dengan sisa karbon terminal fosfotirosin.

ciri-ciri

Fungsi domain SH2 adalah pengiktirafan keadaan fosforilasi dalam residu asid amino tirosin. Fenomena ini sangat penting dalam transduksi isyarat, apabila molekul yang terletak di luar sel dikenali oleh reseptor pada membran dan diproses di dalam sel.

Transduksi isyarat adalah peristiwa peraturan yang sangat penting, di mana sel bertindak balas terhadap perubahan persekitaran ekstraselularnya. Proses ini berlaku berkat transduksi isyarat luaran yang terdapat dalam utusan molekul tertentu melalui membrannya.

Fosforilasi tirosin membawa kepada pengaktifan interaksi protein-protein secara berurutan, yang mengakibatkan perubahan ekspresi gen atau perubahan dalam tindak balas sel.

Protein yang mengandungi domain SH2 terlibat dalam jalur pengawalseliaan yang berkaitan dengan proses selular yang penting, seperti penyusunan semula sitoskeletal, homeostasis, tindak balas imun, dan perkembangan.

Evolusi

Kehadiran domain SH2 telah dilaporkan dalam organisma uniselular primitif Monosiga brevicollis. Domain ini dianggap berkembang sebagai unit isyarat invarian dengan permulaan fosforilasi tirosin.

Diperkirakan bahawa susunan leluhur domain berfungsi untuk mengarahkan kinase ke substratnya. Oleh itu, dengan bertambahnya kerumitan dalam organisma, domain SH2 memperoleh fungsi baru dalam proses evolusi, seperti regulasi alosterik domain katalitik kinase.

Implikasi klinikal

Limfoproliferatif berkait-X

Beberapa domain SH2 bermutasi telah dikenal pasti menyebabkan penyakit. Mutasi dalam domain SH2 dalam SAP menyebabkan penyakit limfoproliferatif yang berkaitan dengan X, yang menyebabkan peningkatan kepekaan yang tinggi terhadap virus tertentu dan dengan itu percambahan sel B yang tidak terkawal.

Percambahan berlaku kerana mutasi domain SH2 menyebabkan kegagalan dalam jalur isyarat antara sel B dan T., menyebabkan jangkitan virus dan pertumbuhan sel B. yang tidak terkawal. Penyakit ini mempunyai kadar kematian yang tinggi.

Agammaglobulinemia berkaitan X

Begitu juga, mutasi strut di domain SH2 protein kinase Bruton bertanggungjawab untuk keadaan yang disebut agammaglobulinemia.

Keadaan ini dikaitkan dengan kromosom X, dicirikan oleh kekurangan sel B dan oleh penurunan kepekatan imunoglobulin secara dramatik.

Sindrom siang

Akhirnya, mutasi di kawasan N-terminal domain SH2 dalam protein tirosin fosfatase 2 adalah penyebab sindrom Noonan.

Patologi ini terutamanya dicirikan oleh penyakit jantung, perawakan pendek kerana kadar pertumbuhan yang lebih perlahan, dan kelainan wajah dan kerangka. Di samping itu, keadaan ini dapat menyebabkan keterbelakangan mental dan psikomotor pada seperempat kes yang dikaji.

Rujukan

1. Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biokimia. Saya terbalik.
2. Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). Domain SH2: pemodulator aktiviti tirosin kinase bukan reseptor. Pendapat Semasa dalam Biologi Struktural, 19 (6), 643–649.
3. Kurochkina, N. (Ed.). (2015). Domain Sh: Struktur, Mekanisme dan Aplikasi. Pemecut.
4. Sawyer, TK (1998). Homologi Src - 2 domain: Struktur, mekanisme, dan penemuan ubat. Sains Peptida, 47 (3), 243–261.
5. Schlessinger, J. (1994). Protein isyarat SH2 / SH3. Pendapat terkini dalam genetik & pengembangan, 4 (1), 25–30.