PENYAKIT CANAVAN: GEJALA, SEBAB, RAWATAN - NEUROPSIKOLOGI - 2026

The penyakit Canavan adalah gangguan genetik yang jarang berlaku yang berlaku kerana sel-sel saraf di dalam otak rosak dan tidak dapat berkomunikasi antara satu sama lain . Penyakit ini terdapat di mana-mana masyarakat dan kumpulan etnik, walaupun lebih sering berlaku pada populasi Yahudi Ashkenazi dan keturunan mereka, di mana 1 dari 6,400-13,000 orang terjejas. Kelaziman di seluruh dunia tidak diketahui.

Penyakit ini berada dalam kumpulan leukodystrophies. Kategori ini merangkumi semua gangguan genetik di mana sarung myelin yang mengelilingi akson neuron rosak dan, oleh itu, terdapat komunikasi yang lemah antara neuron.

Bentuk penyakit yang paling biasa dan, pada masa yang sama, yang paling serius adalah neonatal atau bayi. Bentuk penyakit Canavan ini menyerang kanak-kanak yang baru lahir atau pada tahun-tahun pertama kehidupan mereka.

Kanak-kanak yang menderita penyakit ini tidak menghadapi masalah pada bulan-bulan pertama kehidupan, tetapi mereka mula berbunga antara 3 dan 5 bulan. Gejala utama disebabkan oleh kekurangan perkembangan, di mana kanak-kanak mempunyai masalah motor yang menghalangnya daripada berpusing, memusingkan badan atau duduk tanpa sokongan.

Gejala umum lain adalah kelemahan otot (hipotonia), perkembangan kepala yang tidak normal (makrocephaly), dan mudah marah. Pada tahap yang lebih rendah, mereka juga mungkin menghadapi masalah makan, sawan, dan masalah tidur.

Bentuk lain yang kurang biasa adalah penyakit Canavan yang bermula pada masa kanak-kanak pertengahan atau remaja. Kanak-kanak dan remaja dengan penyakit ini mempunyai masalah dengan perkembangan bahasa dan kemahiran motorik, tetapi masalah ini seringkali sangat ringan sehingga tidak dikenali sebagai gejala penyakit Canavan.

Jangka hayat orang dengan penyakit Canavan sangat heterogen, sangat berbeza mengikut masa permulaan penyakit ini.

Kanak-kanak yang menderita bentuk bayi atau bayi biasanya hidup hanya beberapa tahun, walaupun ada yang mencapai usia remaja dan sangat sedikit sehingga dewasa. Sementara mereka yang menderita bentuk remaja mempunyai jangka hayat yang normal.

Gejala

Terdapat dua bentuk penyakit Canavan yang dibezakan dengan baik: permulaan neonatal atau bayi dan permulaan pada kanak-kanak pertengahan atau remaja.

Permulaan bayi atau bayi

Gejala penyakit Canavan neonatal atau awal kanak-kanak sangat parah, biasanya tidak dapat dilihat hingga usia 3-50 bulan, dan termasuk makrosefali, kehilangan kawalan motor kepala, dan defisit perkembangan. Kekurangan perkembangan menjadi lebih jelas apabila anak bertambah tua.

Gejala yang paling teruk adalah yang berkaitan dengan masalah motor, kerana kanak-kanak tidak dapat duduk atau berdiri tanpa sokongan, berjalan atau bercakap. Apabila mereka bertambah tua, hipotonia boleh menyebabkan spastik.

Walaupun mereka mempunyai semua masalah motor ini, mereka dapat belajar berinteraksi secara sosial, tersenyum, menunjuk ke objek …

Sebilangan kanak-kanak juga menderita atrofi optik, yang menyebabkan masalah penglihatan, walaupun mereka masih dapat mengenal pasti objek secara visual.

Ketika gejala bertambah, mereka bertambah buruk, menyebabkan masalah tidur, sawan, dan masalah makan. Anak menjadi sangat bergantung, memerlukan pertolongan untuk melaksanakan tugas.

Jangka hayat anak-anak ini agak pendek, kebanyakan mati dalam beberapa tahun, walaupun ada yang hidup hingga remaja atau dewasa.

Kanak-kanak pertengahan atau remaja

Penyakit kanavan dengan permulaan pada usia pertengahan atau remaja lebih ringan daripada yang sebelumnya. Gejala merangkumi beberapa kesukaran dalam perkembangan verbal dan motor.

Walaupun biasanya sangat ringan sehingga tidak dikenal pasti sebagai gejala penyakit Canavan, penyakit ini biasanya didiagnosis setelah melakukan urinalisis, kerana salah satu penanda adalah kepekatan tinggi asam N-asetil aspartik (NAA dalam air kencing.

Punca

Penyakit ini disebabkan oleh mutasi pada gen yang disebut ASPA. Gen ini adalah yang mengawal enzim aspartoacylase, yang bertanggungjawab untuk merosakkan molekul NAA.

Mutasi gen ASPA menyebabkan aspartoasilase mengurangkan keberkesanannya, jadi ia tidak akan menurunkan molekul NAA yang mencukupi dan akan terdapat kepekatan tinggi bahan ini. Semakin awal mutasi ini berlaku, kesan buruknya akan berlaku.

Walaupun fungsi molekul NAA tidak begitu difahami, nampaknya ia terlibat dalam pengangkutan molekul air melalui neuron dan, lebihan bahan ini, menghalang myelin baru terbentuk dan memusnahkan yang ada. Ini menyebabkan hubungan antara neuron tidak berfungsi dengan baik dan otak tidak dapat berkembang secara normal.

Selanjutnya, penyakit ini dapat diwarisi secara autosomal secara resesif. Oleh itu, jika setiap anggota pasangan adalah pembawa varian patogen gen ASPA dan mereka memutuskan untuk mempunyai anak, mereka cenderung:

• Kanak-kanak itu mempunyai penyakit dalam 25% kes.
• Anak adalah pembawa dalam 50% kes, tetapi tidak mempunyai masalah.
• Anak itu bukan pembawa 25%.

Adalah sangat penting bahawa individu yang tergolong dalam populasi berisiko, dalam hal ini keturunan Yahudi Ashkenazi, menjalani analisis genetik untuk memeriksa sama ada mereka membawa gen ASPA sebelum mempunyai anak.

Rawatan

Rawatan bergantung pada bentuk penyakit dan gejala yang ditunjukkan oleh setiap individu.

Rawatan untuk penyakit Canavan neonatal atau bayi

Saat ini tidak ada penawar untuk penyakit Canavan, jadi terapi yang tersedia memusatkan perhatian pada peningkatan kualitas hidup pasien dengan mendukung, menyuburkan dan menghidratkan, dan mencegah dan mengobati jangkitan.

Dianjurkan agar kanak-kanak mendapat rawatan fisioterapeutik untuk meningkatkan kemahiran postur dan motorik mereka, untuk mengelakkan dan merawat kontraksi dan masalah otot, seperti bisul tekanan. Mereka juga dapat mengikuti program terapi dan pendidikan untuk meningkatkan kemahiran komunikasi mereka.

Rawatan dengan ubat termasuk ubat-ubatan antiepileptik (AED) jika anak mengalami kejang, asetazolamida (nama ^jenama Diamox ^® ) untuk mengurangkan tekanan intrakranial, dan suntikan toksin botulinum (Botox ^® ) untuk merawat kejang jika ada.

Anda perlu melakukan tindak lanjut setiap 6 bulan untuk memeriksa keadaan anak dan bagaimana perkembangannya.

Rawatan untuk penyakit Canavan pada kanak-kanak pertengahan atau remaja

Orang yang menderita bentuk penyakit ini mengalami gejala yang lebih ringan, jadi mereka biasanya hanya memerlukan terapi untuk memperbaiki bahasa atau program pendidikan khas mereka. Mereka tidak memerlukan ubat.

Pemantauan tahunan terhadap keadaan kanak-kanak adalah disyorkan.

Terapi rawatan baru

Keberkesanan terapi lain sedang dikaji pada model manusia dan haiwan.

Kajian manusia

- Vektor bukan virus

Keberkesanan pemindahan genetik ke otak kanak-kanak dengan penyakit Canavan sedang diselidiki, menggunakan vektor bukan virus.

Hasil pertama menunjukkan bahawa jenis transplantasi ini dapat diterima dengan baik oleh kanak-kanak dan menyebabkan beberapa perubahan biokimia, radiologi dan metabolik, tetapi tidak berguna untuk menyembuhkan penyakit, jadi ujian masih dijalankan (Leone et al 2000, Janson et al. hingga 2002).

- VAAV2 vektor

McPhee et al. (2006) sedang menjalankan kajian di mana gen ASPA yang sihat dipindahkan ke pelbagai tempat dalam badan kanak-kanak, menggunakan AAV2 sebagai vektor. Dalam salah satu ujian di mana 10 kanak-kanak sukarelawan mengambil bahagian. Dalam 3 daripadanya transplantasi berfungsi dan meneutralkan antibodi mereka, tetapi tidak ada kanak-kanak yang bertambah baik.

- Lithium sitrat

Lithium sitrat dapat mengurangkan tahap kepekatan NAA di otak, sebab itulah Assadi et al. (2010) memutuskan untuk melakukan eksperimen di mana mereka memberikan litium sitrat kepada 6 orang dengan penyakit Canavan selama 60 hari.

Tahap kepekatan NAA dijumpai pada ganglia basal dan pada masalah putih lobus frontal, walaupun tidak terdapat peningkatan klinikal.

- Gliserol triasetat

Kekurangan enzim aspartoasilase menyebabkan tahap asetat rendah di otak, jadi Mahavarao dan pasukannya (2009) memutuskan untuk memberikan gliserol triasetat kepada dua pesakit dengan penyakit Canaval untuk meningkatkan kadar asetat mereka dan melihat apakah itu meningkat juga tahap aspartoasilase.

Kompleks ini dapat diterima dengan baik oleh pesakit, walaupun tidak ada peningkatan klinikal yang dijumpai. Mereka sedang menjalankan ujian yang memberikan jumlah gliserol triacetate yang lebih besar.

Kajian haiwan

Salah satu cara untuk membuat model haiwan yang mewakili penyakit adalah dengan membuat haiwan yang tersingkir. Haiwan ini, biasanya tikus, diubah secara genetik untuk membuang atau mengubah gen yang diubah dalam penyakit ini. Dalam kes ini gen yang diubah adalah gen ASPA.

Model haiwan digunakan untuk lebih memahami penyakit ini, mengkaji hubungan biologinya dan mengesahkan keberkesanan rawatan baru.

Matalon et al. (2003) menggunakan tikus kalah mati untuk menguji keberkesanan terapi gen dengan AAV2 sebagai vektor. Mereka mendapati bahawa peningkatan telah berlaku di sarung myelin, tetapi hanya di beberapa bahagian, bukan di seluruh otak.

Pasukan Surendran bekerjasama dengan Genzyme Corporation (2004), menguji rawatan pemindahan sel induk. Mereka mendapati bahawa oligodendrocytes baru telah dihasilkan, tetapi tidak mencukupi untuk memulihkan semua sarung myelin.

Pasukan lain menguji terapi yang terdiri daripada menggantikan enzim asparthoacyclase yang tidak berfungsi dengan yang baru yang disuntik ke dalam peritoneum tikus kalah mati.

Hasil jangka pendek menunjukkan bahawa enzim dapat melewati penghalang darah-otak (mencapai tujuannya) dan dapat menurunkan tahap NAA di otak dengan ketara. Walaupun hasil ini menjanjikan, kajian membujur diperlukan untuk mengesahkan kesan jangka panjang (Zano et al., 2011).

Diagnosis

Tanda-tanda pertama yang memberi amaran kepada doktor bahawa ada sesuatu yang salah adalah fizikal, terutamanya hipotonia dan makrosefali.

Biasanya, jika tanda-tanda ini diperhatikan, kajian neurouimaging biasanya dilakukan pada anak untuk memeriksa tanda-tanda leukodystrophy, seperti ketumpatan bahan putih yang lebih rendah. Perlu diperhatikan bahawa ujian ini kurang berkesan pada kanak-kanak dengan penyakit Canavan yang bermula pada masa kanak-kanak pertengahan atau remaja.

Setelah kanak-kanak itu didapati menghidap leukodystrophy, ujian yang lebih khusus dilakukan untuk mengesampingkan penyakit lain, termasuk:

• Periksa tahap NAA dengan:
  • Analisis air kencing.
  • Menganalisis cecair amniotik (sekiranya anak belum dilahirkan).
• Periksa aktiviti enzim aspartat asiklase dengan:
  • Kultur sel kulit untuk memeriksa tahap fibroblas (walaupun ujian ini tidak boleh dipercayai).
  • Tahap enzim ini dalam sel darah putih dan platelet.
  • Amniosit (sel janin) sekiranya anak belum dilahirkan.

Langkah terakhir untuk mengesahkan penyakit ini adalah melakukan kajian genetik seperti berikut:

1. Ia diperiksa sama ada terdapat beberapa varian patogen gen ASPA (yang paling terkenal adalah p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter dan p.Ala305Glu).
2. Sekiranya hanya satu daripada varian ini yang ada atau tidak ada, analisis penjujukan dilakukan.
3. Sekiranya hanya satu varian atau tidak ada yang terdapat dalam analisis penjujukan, analisis pendua dan penghapusan dilakukan.

Rujukan

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithium sitrat mengurangkan berlebihan N-asetil aspartat intra-serebrum dalam penyakit Canavan. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A , Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Penyakit Canavan. Dalam R. Pagon, M. Adam, & H. Ardinger, GeneReviews (hlm. Internet). Seattle: Universiti Washington.
4. Institut Kesihatan Nasional, NIH. (21 Jun 2016). Penyakit Canavan. Diperolehi dari Rujukan Rumah Genetik.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Pengubahsuaian aspartoasilase untuk potensi penggunaan dalam terapi penggantian enzim untuk rawatan penyakit Canavan. Met Gen Metab. 2011; 102: 176–80.