ERYTHROPOIETIN (EPO): CIRI, PENGELUARAN, FUNGSI - BIOLOGI - 2024

The erythropoietin, haemopoietin atau EPO ialah fungsi hormon glikoprotein (cytokine) yang bertanggungjawab untuk mengawal percambahan, pembezaan dan survival sel-sel leluhur eritrosit atau sel-sel darah merah di dalam sum-sum tulang, iaitu erythropoiesis.

Protein ini adalah salah satu dari pelbagai faktor pertumbuhan yang mengawal proses hematopoietik di mana, dari sekelompok kecil sel induk pluripoten, sel-sel yang terdapat dalam darah terbentuk: kedua-dua eritrosit dan sel darah putih dan limfosit. Maksudnya, sel-sel keturunan myeloid dan limfoid.

Diagram yang mewakili Hemopoiesis, yang merangkumi proses pembentukan eritrosit atau Erythropoiesis, di mana eritropoietin bertindak (Sumber: OpenStax College melalui Wikimedia Commons)

Kepentingannya terletak pada kepentingan fungsi sel yang membantu membiak, membezakan dan matang, kerana eritrosit bertanggungjawab untuk mengangkut oksigen dari paru-paru ke tisu tubuh yang berbeza.

Erythropoietin adalah faktor pertumbuhan pertama yang diklon (pada tahun 1985), dan pentadbirannya untuk rawatan anemia yang berjaya disebabkan oleh kegagalan buah pinggang kini disetujui oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah Amerika (FDA).

Gagasan bahawa eritropoiesis dikendalikan oleh faktor humoral (faktor larut dalam peredaran darah) dikemukakan lebih dari 100 tahun yang lalu oleh Carnot dan Deflandre ketika mengkaji kesan positif terhadap peningkatan peratusan sel merah pada arnab yang dirawat dengan serum. haiwan anemia.

Namun, baru pada tahun 1948 Bonsdorff dan Jalavisto memperkenalkan istilah "eritropoietin" untuk menggambarkan faktor humoral dengan implikasi khusus terhadap pengeluaran eritrosit.

ciri

Erythropoietin adalah protein dari keluarga glikoprotein. Ia stabil pada pH berasid dan mempunyai berat molekul sekitar 34 kDa.

Ia mempunyai kira-kira 193 asid amino, termasuk wilayah N-terminal hidrofobik 27-residu, yang dikeluarkan oleh proses terjemahan bersama; dan residu arginin pada kedudukan 166 yang juga hilang, jadi protein yang beredar mempunyai 165 asid amino.

Dalam strukturnya, pembentukan dua jambatan disulfida antara residu sistein yang terdapat pada kedudukan 7-161 dan 29-33 dapat dilihat, yang dihubungkan dengan operasinya. Ini terdiri daripada lebih kurang 50% heliks alfa, yang nampaknya turut serta dalam pembentukan wilayah atau bahagian globular.

Ia mempunyai 40% karbohidrat, yang diwakili oleh tiga rantai oligosakarida N-dihubungkan dengan residu asid aspartik yang berbeza (Asp), dan rantai O yang dihubungkan dengan residu serin (Ser). Oligosakarida ini terdiri terutamanya daripada fucosa, mannose, N-asetil glukosamin, galaktosa, dan asid neuraminik N-asetil.

Kawasan karbohidrat EPO memenuhi beberapa peranan:

- Sangat penting untuk aktiviti biologinya.

- Melindungi dari degradasi atau kerosakan yang disebabkan oleh radikal bebas oksigen.

- Rantai oligosakarida diperlukan untuk rembesan protein matang.

Pada manusia, gen yang mengkod protein ini terletak di tengah lengan panjang kromosom 7, di wilayah q11-q22; ia dijumpai dalam satu salinan di wilayah 5.4kb dan mempunyai lima ekson dan empat intron. Kajian homologi menunjukkan bahawa urutannya berkongsi 92% identiti dengan primata lain dan 80% dengan beberapa tikus.

Pengeluaran

Pada janin

Semasa perkembangan janin, eritropoietin dihasilkan terutamanya di hati, tetapi telah ditentukan bahawa, pada tahap yang sama, gen yang memberi kod untuk hormon ini juga banyak dinyatakan di kawasan tengah nefron ginjal.

Pada orang dewasa

Selepas kelahiran, dalam apa yang boleh dianggap semua peringkat selepas bersalin, hormon dihasilkan pada dasarnya di buah pinggang. Secara khusus, oleh sel-sel korteks dan permukaan korpuskular ginjal.

Hati juga berpartisipasi dalam penghasilan eritropoietin pada tahap selepas bersalin, dari mana lebih kurang 20% ​​daripada jumlah kandungan EPO yang beredar dikeluarkan.

Organ "extrarenal" lain di mana pengeluaran eritropoietin telah dikesan termasuk sel endotel periferal, sel otot licin vaskular, dan sel penghasil insulin.

Beberapa pusat rembesan EPO juga diketahui wujud di sistem saraf pusat, termasuk hippocampus, korteks, sel endotel otak, dan astrosit.

Peraturan pengeluaran eritropoietin

Penghasilan eritropoietin tidak dikendalikan secara langsung oleh jumlah sel darah merah dalam darah, tetapi oleh bekalan oksigen dalam tisu. Kekurangan oksigen dalam tisu merangsang pengeluaran EPO dan reseptornya di hati dan buah pinggang.

Pengaktifan ekspresi gen yang dimediasi oleh hipoksia ini adalah produk pengaktifan laluan keluarga faktor transkripsi yang dikenali sebagai faktor 1 yang diinduksi hipoksia (HIF-1).

Oleh itu, hipoksia mendorong pembentukan banyak kompleks protein yang memenuhi fungsi yang berbeza dalam pengaktifan ekspresi eritropoietin, dan yang mengikat secara langsung atau tidak langsung kepada faktor-faktor yang menerjemahkan isyarat pengaktifan kepada penyokong gen EPO, merangsang transkripsinya. .

Tekanan lain seperti hipoglikemia (gula darah rendah), peningkatan kalsium intraselular, atau kehadiran spesies oksigen reaktif, juga mencetuskan laluan HIF-1.

Mekanisme tindakan

Mekanisme tindakan eritropoietin cukup kompleks dan bergantung terutamanya pada kemampuannya untuk merangsang lata isyarat berbeza yang terlibat dalam percambahan sel, yang pada gilirannya, berkaitan dengan pengaktifan faktor dan hormon lain.

Dalam tubuh manusia orang dewasa yang sihat terdapat keseimbangan antara penghasilan dan pemusnahan sel darah merah atau eritrosit, dan EPO turut serta dalam menjaga keseimbangan ini dengan menggantikan eritrosit yang hilang.

Apabila jumlah oksigen yang terdapat di dalam tisu sangat rendah, ekspresi gen yang mengekod eritropoietin meningkat pada buah pinggang dan hati. Rangsangan juga dapat diberikan oleh ketinggian tinggi, hemolisis, keadaan anemia teruk, pendarahan atau pendedahan berpanjangan kepada karbon monoksida.

Keadaan ini menimbulkan keadaan hipoksia, yang menyebabkan rembesan EPO meningkat, menghasilkan sejumlah besar sel merah dan pecahan retikulosit yang beredar, yang merupakan salah satu sel progenitor eritrosit, juga meningkat.

Siapa yang EPO bertindak?

Dalam eritropoiesis, EPO terutama terlibat dalam percambahan dan pembezaan sel-sel progenitor yang terlibat dalam garis keturunan sel darah merah (progenitor eritrosit), tetapi juga mengaktifkan mitosis pada proerythroblast dan eritroblas basofilik, dan juga mempercepat pembebasan retikulosit sumsum tulang.

Tahap pertama di mana protein berfungsi adalah dalam pencegahan kematian sel yang diprogramkan (apoptosis) sel-sel prekursor yang terbentuk di sumsum tulang, yang dicapai oleh interaksi penghambatan dengan faktor-faktor yang terlibat dalam proses ini.

Bagaimanakah ia berfungsi?

Sel yang bertindak balas terhadap eritropoietin mempunyai reseptor khusus untuk eritropoietin yang dikenali sebagai reseptor eritropoietin atau EpoR. Sebaik sahaja protein membentuk kompleks dengan reseptornya, isyarat dipindahkan ke dalam sel: ke arah nukleus.

Langkah pertama untuk pemindahan isyarat adalah perubahan konformasi yang berlaku setelah protein mengikat reseptornya, yang, pada masa yang sama, terikat pada molekul reseptor lain yang diaktifkan. Antaranya ialah Janus-tyrosine kinase 2 (Jack-2).

Di antara beberapa laluan yang diaktifkan di hilir, setelah Jack-2 memediasi fosforilasi residu tirosin reseptor EpoR, adalah jalur MAP kinase dan protein kinase C, yang mengaktifkan faktor transkripsi yang meningkat ungkapan gen tertentu.

ciri-ciri

Seperti banyak faktor hormon dalam organisma, eritropoietin tidak terhad kepada satu fungsi. Ini telah dijelaskan melalui banyak penyelidikan.

Selain bertindak sebagai faktor untuk percambahan dan pembezaan eritrosit, yang penting untuk pengangkutan gas melalui aliran darah, eritropoietin tampaknya memenuhi beberapa fungsi tambahan, tidak semestinya berkaitan dengan pengaktifan percambahan dan pembezaan sel.

Dalam pencegahan kecederaan

Kajian telah menunjukkan bahawa EPO mencegah kerosakan sel dan, walaupun mekanisme tindakannya tidak diketahui secara tepat, dipercayai bahawa ia dapat mencegah proses apoptosis yang dihasilkan oleh ketegangan oksigen yang berkurang atau tidak ada, merangsang toksisitas, dan pendedahan kepada radikal bebas.

Dalam apoptosis

Penyertaannya dalam pencegahan apoptosis telah dikaji melalui interaksi dengan faktor penentu dalam lata isyarat: Janus-tyrosine kinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 dan caspase 3, glycogen synthase kinase-3β, factor activation of apoptosis protease 1 (Apaf-1) dan lain-lain.

Fungsi dalam sistem lain

Ia mengambil bahagian dalam penghambatan keradangan sel dengan menghalang beberapa sitokin pro-radang seperti interleukin 6 (IL-6), faktor nekrosis tumor alpha (TNF-α) dan protein chemo-tarikan monosit 1.

Dalam sistem vaskular, telah ditunjukkan bahawa ia berkolaborasi dalam menjaga integritasnya dan dalam pembentukan kapilari baru dari kapal yang ada di daerah tanpa pembuluh darah (angiogenesis). Di samping itu, ia menghalang kebolehtelapan penghalang darah-otak semasa kecederaan.

Ia dipercayai dapat merangsang neovaskularisasi postnatal dengan meningkatkan mobilisasi sel-sel progenitor dari sumsum tulang ke seluruh badan.

Ia memainkan peranan penting dalam pengembangan sel-sel progenitor saraf melalui pengaktifan faktor nuklear KB, yang mendorong pengeluaran sel-sel stem saraf.

Bertindak bersama-sama dengan sitokin lain, EPO mempunyai fungsi "modulatori" dalam mengawal jalur percambahan dan pembezaan megakaryosit dan granulosit-monosit.

Rujukan

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Atlas Warna Fisiologi (edisi ke-5). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Erythropoietin: Struktur, Kawalan Pengeluaran, dan Fungsi. Ulasan Fisiologi, 72 (2), 449–489.
3. Jelkmann, W. (2004). Biologi Molekul Erythropoietin. Perubatan Dalaman, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Peraturan pengeluaran eritropoietin. J. Physiol. , 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologi Erythropoietin. Haematologica, 83, 724-732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Kaedah Penerokaan Erythropoietin Baru. JAMA, 293 (1), 1–6.