FAKTOR NEKROSIS TUMOR (TNF): STRUKTUR, MEKANISME TINDAKAN, FUNGSI - BIOLOGI - 2026

The faktor nekrosis tumor (TNF), juga dikenali sebagai cachectin, adalah protein yang dihasilkan secara semula jadi dalam phagocytes atau makrofaj dalam badan manusia dan haiwan mamalia lain. Ini adalah sitokin yang sangat penting yang mengambil bahagian dalam proses fisiologi normal dan dalam pelbagai proses patologi badan.

Penemuannya bermula lebih dari 100 tahun yang lalu, ketika W. Coley menggunakan ekstrak bakteria kasar untuk merawat tumor pada pesakit yang berlainan dan mendapati bahawa ekstrak ini mempunyai kemampuan untuk mendorong nekrosis tumor ini, pada masa yang sama bahawa mereka mencetuskan reaksi keradangan sistemik pada pesakit.

Faktor nekrosis tumor tikus alpha (Sumber: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) melalui Wikimedia Commons)

Stimulator "pro-inflamasi" utama yang diaktifkan oleh ekstrak bakteria yang digunakan oleh Coley dikenal pasti pada tahun 1975, ketika ditunjukkan bahawa faktor protein dalam serum pesakit yang dirawat menyebabkan lisis tumor, dari mana nama yang mengenal pasti kumpulan ini protein (TNF-α).

Kira-kira 10 tahun kemudian, pada tahun 1984, gen untuk "faktor nekrosis tumor" diasingkan dan dicirikan, dan pada tarikh yang sama protein lain yang serupa diasingkan dan disucikan dalam limfosit T, yang disebut "limfotoxin T alpha" ( TLα), yang kemudiannya diganti menjadi faktor TNF-β.

Pada masa ini, banyak protein yang serupa dengan TNF yang dijelaskan pada awalnya telah ditentukan, yang membentuk keluarga protein TNF (jenis faktor nekrosis tumor) dan yang merangkumi protein TNF-α, TNF-β, ligan CD40 (CD40L ), ligan Fas (FasL) dan banyak lagi.

Struktur

Pada peringkat gen

Gen pengekodan protein TNF-α terdapat pada kromosom 6 (kromosom 17 dalam tikus) dan yang mengekod protein TNF-β mendahului yang sebelumnya dalam kedua-dua kes (manusia dan tikus). Kedua-dua gen ini terdapat dalam satu salinan dan berukuran kira-kira 3 kb.

Memandangkan fakta bahawa urutan yang sesuai dengan wilayah promotor gen TNF-α mempunyai beberapa laman web yang mengikat untuk faktor transkripsi yang dikenali sebagai "faktor nuklear kappa B" (NF-κB), banyak penulis menganggap bahawa ekspresinya bergantung pada ini faktor.

Kawasan penggalak gen TNF-β, sebaliknya, mempunyai urutan mengikat protein lain yang dikenali sebagai "High Mobility Group 1" (HMG-1).

Pada tahap protein

Dua bentuk faktor nekrosis tumor-alpha telah dijelaskan, satu yang terikat membran (mTNF-α) dan yang lain selalu larut (sTNF-α). Faktor nekrosis tumor beta, sebaliknya, hanya wujud dalam bentuk larut (sTNF-β).

Pada manusia, bentuk membran TNF-α terdiri daripada polipeptida lebih daripada 150 sisa asid amino, yang dihubungkan dengan urutan "pemimpin" 76 asid amino tambahan. Ia mempunyai berat molekul yang jelas sekitar 26 kDa.

Translokasi protein ini ke arah membran berlaku semasa sintesisnya dan bentuk ini "ditukar" menjadi bentuk larut (17 kDa) oleh enzim yang dikenali sebagai "enzim penukar TNF-α", yang mampu mengubah mTNF-α menjadi sTNF -α.

Mekanisme tindakan

Protein yang tergolong dalam kumpulan faktor nekrosis tumor (TNF) menjalankan fungsinya terutama berkat kaitannya dengan reseptor spesifik dalam sel-sel tubuh manusia dan haiwan lain.

Terdapat dua jenis reseptor untuk protein TNF pada membran plasma kebanyakan sel di dalam badan, kecuali eritrosit: reseptor jenis I (TNFR-55) dan reseptor jenis II (TNFR-75).

Kedua-dua jenis reseptor berkongsi homologi struktur berkenaan dengan tapak pengikatan ekstraselular untuk protein TNF dan juga mengikatnya dengan pertalian yang setara. Oleh itu, mereka berbeza dalam jalur isyarat intraselular yang mereka aktifkan setelah proses pengikatan reseptor ligan-ligand berlaku.

Kematian sel atau kelangsungan hidup dimediasi oleh protein TNF. Laluan apoptosis ditunjukkan di sebelah kiri grafik dan jalur "survival" di sebelah kanan (Sumber: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) melalui Wikimedia Commons )

Interaksi ligan-reseptor TNF dengan mana-mana reseptornya mendorong pengikatan tiga reseptor ke trimer TNF-α yang larut (trimerisasi reseptor), dan interaksi ini mencetuskan tindak balas selular walaupun hanya 10% reseptor yang ditempati .

Persimpangan pada penerima jenis I

Pengikatan reseptor ligan dengan reseptor jenis I berfungsi sebagai "platform pengambilan" untuk protein isyarat lain ke dalam domain sitosolik reseptor (bahagian dalam). Di antara protein ini, yang pertama "tiba" adalah protein TRADD atau protein dengan domain kematian yang berkaitan dengan reseptor TNFR-1 (protein domain kematian yang berkaitan dengan TNFR-1).

Laluan isyarat TNFR1. Garis kelabu putus-putus mewakili beberapa langkah.

Selepas itu, tiga orang pengantara tambahan direkrut: protein berinteraksi reseptor 1 (RIP1), protein domain kematian yang berkaitan dengan Fas (FADD) dan faktor 2 yang berkaitan dengan reseptor TNF (TRAF2, Faktor 2 yang berkaitan dengan reseptor TNF).

Reseptor Jenis II

Apabila TNF mengikat reseptor jenis II, ini mengakibatkan pengambilan protein TRAF2 secara langsung, yang seterusnya merekrut protein TRAF1. Protein ini mengaktifkan jalur protein MAPK (Protein Kinase yang diaktifkan Mitogen), sangat penting dari sudut isyarat intraselular dalam eukariota.

Banyak laluan isyarat yang diaktifkan setelah pengikatan faktor TNF ke reseptornya juga berkaitan dengan pengaktifan faktor transkripsi tertentu, yang mencetuskan tindak balas umum yang telah digambarkan sebagai "kesan" biologi protein TNF. .

Fungsi

Protein TNF-α dihasilkan terutamanya oleh makrofag sistem kekebalan tubuh, sementara protein TNF-β dihasilkan oleh limfosit T. Namun, telah ditunjukkan bahawa sel-sel lain dalam tubuh juga menghasilkan faktor-faktor ini, walaupun pada tahap yang lebih rendah.

Faktor nekrosis tumor telah dikaji secara meluas untuk implikasinya dalam proses fisiologi normal, serta dalam proses patologi keradangan akut dan kronik, penyakit autoimun, dan proses keradangan yang berkaitan dengan pelbagai jenis barah.

Protein ini dikaitkan dengan penurunan berat badan yang cepat pada pesakit dengan jangkitan bakteria akut, barah, dan "kejutan" septik.

Tiga aktiviti biologi yang berbeza telah dijelaskan untuk faktor nekrosis tumor:

- sitotoksisiti terhadap sel tumor

- penekanan lipase lipoprotein adiposit (LPL) dan

- pengurangan potensi rehat membran myosit (sel otot).

Bentuk membran TNF-α mempromosikan sitotoksisitas dan telah terlibat dalam aktiviti paracrine TNF pada tisu-tisu tertentu.

Apabila rangsangan seperti endotoksin bakteria dirasakan, bentuk ini dibelah secara proteolitik menjadi polipeptida yang lebih pendek (17 kDa), yang dapat dikaitkan secara non-kovalen dengan tiga polipeptida lain yang sama dan membentuk pemangkas berbentuk loceng yang sesuai dengan bentuk yang lebih pendek. TNF aktif dalam serum dan cecair badan yang lain.

Di antara fungsi biologi mereka, protein TNF juga dapat menyumbang kepada pengaktifan dan migrasi limfosit dan leukosit, serta mempromosikan percambahan sel, pembezaan dan apoptosis.

Perencat

Ramai doktor yang merawat menetapkan perencat protein TNF kepada pesakit dengan penyakit autoimun (terapi anti-TNF). Bahan ini merangkumi: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab, dan certolizumab pegol.

Bentuk penggunaan yang paling biasa adalah dengan suntikan subkutan di paha atau perut, dan bahkan infusi vena langsung dilakukan. Walaupun sebilangan besar bahan ini dapat membantu pesakit tertentu, ada beberapa kesan buruk yang berkaitan dengan penggunaannya, termasuk peningkatan risiko dijangkiti jangkitan seperti tuberkulosis atau jangkitan kulat lain.

Inhibitor "semula jadi" bukan farmakologi

Beberapa "potongan" serpihan reseptor membran protein TNF (jenis I dan jenis II) juga telah dikenal sebagai protein pengikat TNF (TNF-BPs, Protein Pengikat Faktor Tumor Nekrosis) telah dikesan dalam air kencing pesakit yang menghidap barah, AIDS atau sepsis.

Dalam beberapa kes, serpihan ini menghalang atau meneutralkan aktiviti protein TNF, kerana ia menghalang interaksi ligan-reseptor.

Inhibitor "semula jadi" protein TNF lain telah dikesan dalam beberapa produk tumbuhan yang berasal dari kunyit dan delima, walaupun kajian masih dilakukan.

Rujukan

1. Baud, V., & Karin, M. (2001). Transduksi isyarat oleh faktor nekrosis tumor dan saudara-mara. Trend biologi sel, 11 (9), 372-377.
2. Chu, WM (2013). Tumor nekrosis faktor. Huruf barah, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). Biologi TNF, mekanisme patogen dan strategi terapi yang muncul. Rheumatologi Ulasan Alam, 12 (1), 49.
4. Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Perencat faktor nekrosis tumor - keadaan pengetahuan. Arkib sains perubatan: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Faktor nekrosis tumor: Sitokin pleiotropik dan sasaran terapi. Ulasan tahunan perubatan, 45 (1), 491-503.
6. Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Struktur dan fungsi faktor nekrosis tumor (TNF) di permukaan sel. Dalam Buku Panduan pemberian isyarat sel (hlm. 265-275). Akhbar Akademik.