p53 adalah protein penunjang apoptosis yang bertindak sebagai sensor tekanan sel sebagai tindak balas kepada isyarat hiperproliferatif, kerosakan DNA, hipoksia, pemendekan telomere, dan lain-lain.
Gennya pada mulanya digambarkan sebagai onkogen, berkaitan dengan pelbagai jenis barah. Sekarang diketahui bahawa ia mempunyai kemampuan menekan tumor, tetapi juga penting untuk kelangsungan hidup sel, termasuk sel barah.
Struktur protein p53 (Sumber: Protein Data Bank. David Goodsell. Melalui Wikimedia Commons)
Ia memiliki kemampuan untuk menghentikan kitaran sel, memungkinkan sel untuk menyesuaikan dan bertahan dari kerusakan patologi, atau dalam hal kerusakan yang tidak dapat dipulihkan, ia dapat memicu bunuh diri sel dengan apoptosis atau "penuaan" yang menghentikan pembelahan sel.
Protein p53 dapat mengatur pelbagai proses sel dengan cara positif atau negatif, menjaga homeostasis dalam keadaan standard.
Dikatalogkan sebagai faktor transkripsi, p53 bertindak dengan mengatur transkripsi gen yang memberi kod untuk kasease p21 yang bergantung pada siklin, yang bertanggung jawab untuk mengatur masuk ke dalam kitaran sel.
Dalam keadaan normal, sel mempunyai tahap p53 yang rendah, kerana ini, sebelum diaktifkan, berinteraksi dengan protein MDM2, yang bertindak sebagai ubigitin ligase, menandakannya sebagai penurunan dalam proteasom.
Secara amnya, tekanan yang disebabkan oleh kerosakan DNA menyebabkan peningkatan fosforilasi p53, yang mengurangkan pengikatan protein MDM2. Ini membawa kepada peningkatan kepekatan p53, yang memungkinkannya bertindak sebagai faktor transkrip.
P53 mengikat DNA untuk menjalankan fungsinya sebagai faktor transkripsi, menghalang atau mempromosikan transkripsi gen. Semua laman DNA yang mengikat protein terletak di rantau 5 'urutan konsensus.
Struktur
Struktur protein p53 dapat dibahagikan kepada 3 kawasan:
(1) Terminal amino, yang mempunyai kawasan pengaktifan transkrip; 4 dari 6 laman web fosforilasi yang diketahui untuk peraturan protein terdapat di sana.
(2) Wilayah tengah, yang mengandungi blok urutan yang sangat terpelihara di mana kebanyakan mutasi onkogenik berada.
Kawasan ini diperlukan untuk pengikatan spesifik p53 ke urutan DNA, dan telah diperhatikan bahawa terdapat juga tempat mengikat ion logam, yang nampaknya mengekalkan susunan konformasi protein.
(3) Terminal karboksil, yang mengandungi urutan penyetempatan oligomerisasi dan penyetempatan nuklear; dua laman web fosforilasi lain terletak di hujung ini. Wilayah ini telah digambarkan oleh para saintis sebagai yang paling kompleks dari p53.
Terminal karboksil p53 mengandungi kawasan yang secara negatif mengatur kapasiti pengikatan spesifik p53 ke DNA.
Di dalam protein p53 terdapat lima domain yang dipelihara dari amfibia hingga primata; satu terletak di hujung terminal amino dan empat lagi di wilayah tengah.
ciri-ciri
Dua kemungkinan fungsi telah dikenal pasti untuk protein p53; yang pertama dalam mempromosikan pembezaan sel dan yang kedua sebagai titik kawalan genetik untuk penangkapan kitaran sel sebagai tindak balas terhadap kerosakan yang disebabkan oleh DNA.
Protein p53 menyebabkan pembezaan limfosit B dari peringkat awal hingga tahap lanjut, ia mengambil bahagian dalam penyusunan kompleks histokompatibiliti utama.
p53 dijumpai pada tahap yang tinggi pada tubulus seminiferus testis, terutama pada sel-sel di tahap pachytene meiosis, di mana transkripsi sel berhenti.
Dalam oosit dan embrio awal Xenopus Iaevis terdapat juga kepekatan protein p53 yang tinggi, yang menunjukkan bahawa ia dapat memainkan peranan penting dalam perkembangan awal embrio.
Eksperimen yang dilakukan dengan tikus yang diubah secara genetik, yang mana gen protein p53 telah dihapus, menunjukkan bahawa ekspresinya tidak penting untuk tahap awal embriogenesis, tetapi ia mempunyai peranan penting dalam perkembangan tikus.
P53 diaktifkan oleh kerosakan DNA yang disebabkan oleh penyinaran tinggi dengan sinar UV, radiasi pengion, oleh mitomycin C, etoposide, dengan pengenalan enzim pembatasan DNA ke dalam nukleus sel, dan bahkan dengan pemindahan DNA in situ.
Kitaran selular
Sekiranya kerosakan DNA tidak diperbaiki sebelum sintesis atau mitosis replikasi, penyebaran luka mutagenik dapat terjadi. p53 memainkan peranan asas sebagai pengesan kerosakan pada genom dan penjaga fasa G1 dalam kitaran sel.
Protein p53 mengawal kemajuan kitaran sel terutamanya dengan mengaktifkan 3 gen: AT, p53 dan GADD45. Ini adalah sebahagian daripada jalur transduksi isyarat yang menyebabkan penangkapan kitaran sel setelah kerosakan DNA.
Protein p53 juga merangsang transkripsi gen p21, yang mengikat kompleks G1 / S-Cdk, E / CDK2, S-Cdk, dan siklin D dan menghalang aktivitinya, mengakibatkan hipofosforilasi pRb (protein retinoblastoma ) dan dengan demikian penangkapan kitaran sel.
Protein p53 berpartisipasi dalam induksi transkripsi p21Waf1, mengakibatkan penangkapan kitaran sel di G1. Ini juga dapat menyumbang pada penangkapan kitaran G2, dengan mendorong transkripsi GADD45, p21, 14-3-3 dan dengan menekan transkripsi siklin B.
Laluan biokimia yang terlibat dalam penangkapan fasa G2 kitaran sel diatur oleh CdC2, yang mempunyai empat sasaran transkrip: p53, GADD45, p21 dan 14-3-3.
Masuk ke mitosis juga diatur oleh p53, kerana protein ini secara negatif mengatur ekspresi gen cyclin B1 dan gen Cdc2. Penyatuan kedua-duanya adalah mustahak untuk memasuki mitosis, dipercayai bahawa ini berlaku untuk memastikan sel tidak terlepas dari penyumbatan awal.
Mekanisme lain yang bergantung pada p53 adalah pengikatan antara p21 dan antigen nuklear sel yang berkembang biak (PCNA), ini menjadi subunit pelengkap utama polimerase DNA replikasi, yang diperlukan untuk sintesis dan pembaikan DNA.
Penyakit
Protein p53 telah diklasifikasikan sebagai "penjaga genom", "bintang kematian", "polis baik, polis jahat", "akrobat tumorigenesis", antara lain, kerana ia memenuhi fungsi penting baik dalam patologi dan barah .
Sel-sel kanser secara amnya terganggu dan kelangsungan hidup dan percambahannya bergantung pada perubahan jalan yang dikendalikan oleh p53.
Perubahan yang paling biasa berlaku pada tumor manusia adalah pada domain pengikatan DNA p53, yang mengganggu kemampuannya untuk bertindak sebagai faktor transkrip.
Analisis molekul dan imunohistokimia pada pesakit barah payudara telah menunjukkan pengumpulan protein p53 yang menyimpang dalam sitoplasma sel-sel tumor, jauh dari lokasi normalnya (nukleus), yang nampaknya menunjukkan beberapa jenis ketidakaktifan fungsi / konformasi tumor. protein.
Pengumpulan protein MDM2 pengawalseliaan protein p53 yang tidak normal dilihat pada kebanyakan tumor, terutamanya sarkoma.
Protein virus E6 yang dinyatakan oleh HPV secara khusus mengikat protein p53 dan menyebabkan penurunannya.
Bagi penyelidik, protein p53 tetap menjadi paradigma, kerana mutasi titik yang paling banyak menyebabkan sintesis protein yang stabil, tetapi "tidak aktif" dalam inti sel tumor.
Sindrom Li-Fraumeni
Seperti yang telah disebutkan, protein p53 memainkan peranan penting dalam pengembangan beberapa kelas barah, dan keluarga pesakit dengan sindrom Li-Fraumeni cenderung kepada banyak dari mereka.
Sindrom Li-Fraumeni pertama kali dijelaskan pada tahun 1969. Ini adalah keadaan genetik keturunan yang mekanisme yang mendasarinya berkaitan dengan mutasi kuman yang berbeza pada gen p53, yang akhirnya menyebabkan pelbagai jenis barah pada manusia.
Pada mulanya, mutasi ini dipercayai bertanggungjawab terhadap tumor tulang dan sarkoma tisu lembut, serta karsinoma payudara premenopause, tumor otak, karsinoma neo-kortikal, dan leukemia; semuanya pada pesakit dari pelbagai peringkat usia, dari remaja hingga dewasa.
Pada masa ini, banyak kajian menunjukkan bahawa mutasi ini juga merupakan penyebab melanoma, tumor gastrik dan paru-paru, karsinoma pankreas, antara lain.
Rujukan
- Aylon, Y., & Oren, M. (2016). Paradoks p53: Apa, Bagaimana, dan Mengapa? Perspektif Cold Spring Harbor dalam Perubatan, 1–15.
- Chen, J. (2016). Penangkapan Kitaran Sel dan Fungsi Apoptosis p53 dalam Permulaan dan Perkembangan Tumor. Perspektif Cold Spring Harbor dalam Perubatan, 1–16.
- Hainaut, P., & Wiman, K. (2005). 25 Tahun Penyelidikan p53 (edisi pertama). New York: Springer.
- Kuerbitz, SJ, Plunkett, BS, Walsh, W. V, & Kastan, MB (1992). Jenis liar p53 adalah penentu titik pemeriksaan kitaran sel setelah penyinaran. Natl. Acad. Sci., 89 (Ogos), 7491–7495.
- Levine, AJ, & Berger, SL (2017). Hubungan antara perubahan epigenetik dan protein p53 dalam sel stem. Gen & Perkembangan, 31, 1195–1201.
- Prives, C., & Hall, P. (1999). Laluan p53. Jurnal Patologi, 187, 112–126.
- Prives, C., & Manfredi, J. (1993). Protein penekan tumor p53: tinjauan mesyuarat. Gen & Perkembangan, 7, 529–534.
- Varley, JM (2003). Mutasi Germline TP53 dan Sindrom Li-Fraumeni. Mutasi Manusia, 320, 313-320.
- Wang, X., Simpson, ER, & Brown, KA (2015). p53: Perlindungan terhadap Pertumbuhan Tumor di luar Kesan pada Kitaran Sel dan Apoptosis Penyelidikan Kanser, 75 (23), 5001–5007.