PROSTAGLANDIN: STRUKTUR, SINTESIS, FUNGSI, PERENCAT - BIOLOGI - 2025

The prostaglandin adalah hormon - seperti pengeluaran bahan dan tindakan tempatan, kehidupan yang sangat singkat, terdiri daripada asid lemak politaktepu dan oksigen, dengan pelbagai kesan fisiologi yang kuat. Mereka dihasilkan oleh kebanyakan eukariota, dan hampir semua organ dan jenis sel.

Prostaglandin (disingkat PG) berutang nama mereka kerana mereka pertama kali diasingkan dari prostat ovum. Mereka adalah ahli keluarga asid lemak penting yang disebut eicosanoids, yang menyinggung ciri mereka mempunyai 20 karbon (akar Yunani "eikosi", yang digunakan untuk membentuk istilah ini, bermaksud dua puluh).

Sumber: Calvero.

Walaupun mempunyai banyak fungsi, semua prostaglandin mempunyai struktur molekul asas yang sama. Mereka berasal dari asid arakidonat, yang pada gilirannya berasal dari fosfolipid dalam membran sel.

Apabila diperlukan, mereka dilepaskan, digunakan dan terdegradasi menjadi sebatian yang tidak aktif, semuanya tanpa berpindah dari tisu di mana ia disintesis.

Prostaglandin berbeza dengan hormon dalam: 1) tidak dihasilkan oleh kelenjar khusus; dan 2) tidak disimpan, dan tidak diangkut jauh dari laman sintesisnya. Fakta terakhir ini disebabkan oleh fakta bahawa mereka merosot dalam beberapa saat. Walau bagaimanapun, kadang-kadang mereka dipanggil autocoids, atau hormon tisu.

Sejarah

Pada tahun 1930, R. Kurzrok dan CC Lieb melaporkan bahawa endometrium rahim manusia secara berirama menguncup dan mengendur ketika terkena air mani. Pada tahun 1935, von Euler AS melaporkan bahawa kontraksi jenis ini disebabkan oleh tindakan lipid tak jenuh yang belum diketahui, yang disebutnya sebagai prostaglandin.

Pada tahun 1957, S. Bergström dan J. Sjövall melaporkan untuk pertama kalinya sintesis dari asid arakidonik dan pengasingan dalam bentuk kristal prostagandin (PGF _2α ). Pada tahun 1960, penulis ini melaporkan telah membersihkan prostaglandin kedua (PGE ₂ ).

Antara tahun 1962 dan 1966, pasukan S. Bergström (bekerjasama dengan B. Samuelsson) dan DA van Dorp melaporkan telah mencapai sintesis PGE ₂ dari asid arakidonat dan telah menjelaskan struktur kristal PGF _2α dan PGE ₂ .

Penemuan ini memungkinkan sintesis prostaglandin dalam jumlah yang mencukupi untuk menjalankan kajian farmakologi. Pada tahun 1971, JR Vane melaporkan bahawa agen anti-radang bukan steroid dan aspirin menghalang sintesis prostaglandin.

Untuk penyelidikan mereka mengenai prostaglandin, S. von Euler pada tahun 1970, dan S. Bergström, B. Samuelsson, dan R. Vane pada tahun 1982, menerima Hadiah Nobel dalam Perubatan dan Fisiologi.

Struktur

Prostaglandin berasal dari lipid hipotesis, yang disebut asid prostanoik, dengan 20 atom karbon, di antaranya yang bernomor 8 hingga 12 membentuk cincin siklopentana, dan yang bernombor dari 1 hingga 7, dan dari 12 hingga 20, membentuk rantai masing-masing selari (disebut R1 dan R2) yang bermula dari cincin tersebut.

Terdapat 16 atau lebih prostaglandin, yang kebanyakannya ditentukan dengan akronim PG, yang ditambahkan huruf ketiga (A - I) yang menunjukkan pengganti cincin siklopentana, dan subskrip yang terdiri daripada nombor yang menunjukkan jumlah ikatan berganda dalam R1 dan R2, dan kadang-kadang juga dengan simbol, yang menunjukkan perincian struktur lain.

Substituen pada cincin siklopentana boleh, misalnya: A = α, keton tak jenuh (PGA); E = β-hidroksiketon (PGE); F = 1,3-diol (PGF). PGA - PGI adalah kumpulan utama prostaglandin.

Dalam kes PGF ₂ , akronim menunjukkan bahawa ia adalah prostaglandin kumpulan F dengan dua ikatan berganda di R1 dan R2. Dalam kes PGF _α , α menunjukkan bahawa kumpulan OH karbon 9 berada di sisi yang sama dari cincin siklopentana dengan R1, sementara pada PGF _β , β menunjukkan sebaliknya.

Sintesis

Sintesis prostaglandin meningkat sebagai tindak balas terhadap rangsangan yang mengganggu membran sel, seperti perengsa kimia, jangkitan, atau trauma mekanikal. Mediator peradangan, seperti sitokin dan pelengkap, mencetuskan proses ini.

Hidrolisis oleh fosfolipase A ₂ menyebabkan fosfolipid dalam membran sel berubah menjadi asid arakidonat, pendahulu kebanyakan eikosanoid. Pemangkin oleh siklooksigenase (enzim COX), juga disebut prostaglandin H synthetases, menukar asid arakidonat menjadi PGH ₂ .

Sel manusia menghasilkan dua isoform siklooksigenase, COX-1 dan COX-2. Ini berkongsi 60% homologi pada tahap asid amino dan serupa dalam struktur tiga dimensi, namun ia dikodkan oleh gen dari kromosom yang berbeza.

COX-1 dan COX-2 Menjadi pemangkin kepada dua langkah tindak balas: 1) pembentukan cincin siklopentana dan penambahan dua O ₂ molekul , untuk membentuk PGG ₂ ; 2) penukaran kumpulan hidroperoksida kepada kumpulan OH, untuk membentuk PGH ₂ . Dengan tindakan enzim lain, PGH ₂ diubah menjadi prostaglandin yang lain.

Walaupun memangkin langkah reaksi yang sama, perbezaan lokasi sel, ekspresi, peraturan dan keperluan substrat antara COX-1 dan COX-2 menentukan bahawa masing-masing memulakan sintesis prostaglandin yang berbeza secara struktural dan berfungsi.

ciri-ciri

Oleh kerana spektrum cara tindakan dan kesan fisiologinya sangat luas, sukar untuk menyusun senarai lengkap fungsi prostaglandin.

Secara umum, fungsi ini dapat diklasifikasikan berdasarkan dua enzim COX yang terlibat (baru-baru ini, kewujudan enzim COX ketiga telah dibangkitkan).

COX-1 mendorong sintesis prostaglandin kekal, yang diperlukan untuk homeostasis badan harian, yang memodulasi aliran darah, pengecutan dan kelonggaran otot sistem pencernaan dan pernafasan, suhu, percambahan mukosa gastrik dan usus, fungsi platelet dan antithrombogenesis.

COX-2 mendorong sintesis sementara prostaglandin, yang diperlukan untuk proses fisiologi akhirnya atau untuk penyembuhan penyakit atau kerosakan traumatik, yang memodulasi keradangan, demam, sakit, parut, penyesuaian dengan tekanan ginjal, pemendapan tulang trabekular , ovulasi, penempatan, kontraksi rahim, dan persalinan.

Penerima

Untuk memenuhi pelbagai fungsinya, prostaglandin mesti mengikat reseptor tertentu (protein permukaan yang mereka ikatkan) pada sel sasaran. Cara tindakan prostaglandin mungkin kurang bergantung pada struktur molekulnya daripada pada reseptor ini.

Terdapat reseptor prostaglandin di semua tisu badan. Walaupun reseptor ini mempunyai ciri struktur yang umum, mereka menunjukkan kekhususan untuk kumpulan primer prostaglandin.

Contohnya, PGE ₂ mengikat reseptor DP, EP _1, EP ₂ , EP _3, dan EP ₄ ; PGI ₂ mengikat penerima IP; PGF _{2 α} mengikat reseptor FP; TXA ₂ mengikat reseptor TP.

Prostaglandin dan reseptor ini bekerjasama dengan sekumpulan molekul pengawalseliaan yang disebut protein G, yang mampu menghantar isyarat merentasi membran sel, yang disebut transduksi.

Melalui mekanisme molekul yang kompleks, protein G bertindak sebagai suis yang dapat dihidupkan atau dimatikan.

Keradangan

Empat gejala keradangan klasik adalah edema, kemerahan, suhu tinggi, dan kesakitan. Keradangan adalah tindak balas sistem imun terhadap trauma mekanikal, agen kimia, luka bakar, jangkitan, dan pelbagai patologi. Ini adalah penyesuaian yang biasanya membolehkan tisu menyembuhkan dan memulihkan keseimbangan fisiologi.

Keradangan berterusan mungkin terlibat dalam perkembangan kerosakan tisu dan organ, artritis, barah, dan penyakit autoimun, kardiovaskular, dan neurodegeneratif. Tiga prostaglandin, khususnya PGE ₂ , PGI ₂ dan PGD ₂ , memainkan peranan penting dalam perkembangan dan tempoh keradangan.

PGE ₂ adalah prostaglandin yang paling banyak dan pelbagai fungsi. Ia sangat menarik kerana terlibat dalam empat gejala keradangan klasik.

Ia menyebabkan edema, kemerahan, dan peningkatan suhu dengan meningkatkan pelebaran arteri dan kebolehtelapan vaskular. Ia menghasilkan rasa sakit kerana bertindak secara langsung pada sistem saraf.

PGI ₂ adalah vasodilator kuat yang sangat penting dalam pengaturan homeostasis jantung. Ia adalah prostaglandin yang paling banyak terdapat dalam cecair sinovial sendi artritis. PGD ₂ terdapat di kedua-dua sistem saraf dan tisu periferal. Kedua-dua prostaglandin menyebabkan edema akut dan kesakitan.

Perencat

Asid asetilsalisilat (AAC), atau aspirin, dipasarkan mulai tahun 1899 oleh syarikat farmasi Jerman Bayer. Pada tahun 1971, ditentukan bahawa aspirin berfungsi dengan menghalang sintesis prostaglandin.

AAC membentuk, dengan asetilasi, ikatan kovalen dengan tapak aktif enzim siklooksigenase (COX-1, COX-2). Tindak balas ini tidak dapat dipulihkan, dan menghasilkan kompleks AAC-COX yang tidak aktif. Dalam kes ini, sel mesti menghasilkan molekul COX baru untuk meneruskan pengeluaran prostaglandin.

Menghambat pengeluaran prostaglandin mengurangkan keradangan dan kesakitan yang disebabkan oleh mereka. Walau bagaimanapun, fungsi penting lain juga terjejas.

Prostaglandin memodulasi pertumbuhan semula mukosa gastrik yang melindungi perut daripada asid dan enzimnya sendiri. Kehilangan integriti mukosa ini boleh menyebabkan kemunculan ulser.

Selain AAC, banyak ubat anti-radang bukan steroid (NSAID) yang lain berfungsi dengan menghalang sintesis prostaglandin dengan mematikan enzim COX.

Beberapa NSAID (beberapa nama dagang dalam tanda kurung) yang biasa digunakan adalah: acetaminophen atau paracetamol (Tylenol ^® ), diclofenac (Voltaren ^® ), etodolac (Lodine ^® ), ibuprofen (Motrin ^® ), indomethacin (Indocin ^® ), ketoprofen ( Orudis ^® ), meloxicam (Movimex ^® ), naproxen (Naprosyn ^® ), piroxicam (Feldene ^® ).

Penyakit yang berkaitan

Gangguan dalam pengeluaran dan tindakan prostaglandin terlibat dalam masalah pembiakan, proses keradangan, penyakit kardiovaskular, dan barah.

Prostaglandin sangat penting dalam: 1) pengecutan dan keradangan otot licin, yang mempengaruhi kitaran haid dan persalinan; 2) tindak balas imun, yang mempengaruhi implantasi ovum dan pemeliharaan kehamilan; 3) nada vaskular, yang mempengaruhi tekanan darah semasa kehamilan.

Masalah pembiakan yang disebabkan oleh kegagalan mengatur prostaglandin termasuk dismenorea, endometriosis, menorrhagia, kemandulan, keguguran, dan hipertensi kehamilan.

Prostaglandin mengawal proses keradangan badan dan pengecutan bronkus. Apabila keradangan berlangsung lebih lama daripada biasa, artritis reumatoid, uveitis (radang mata), dan pelbagai penyakit alahan, termasuk asma, boleh berkembang.

Prostaglandin mengawal homeostasis kardiovaskular dan aktiviti sel vaskular. Apabila aktiviti prostaglandin cacat, serangan jantung, trombosis, trombofilia, pendarahan yang tidak normal, aterosklerosis, dan penyakit pembuluh darah periferal dapat terjadi.

Prostaglandin mempunyai kesan imunosupresif dan dapat mengaktifkan karsinogen, memihak kepada perkembangan barah. Lebihan enzim COX-2 dapat mempercepat perkembangan tumor.

Penggunaan klinikal

Prostaglandin meletus ke tempat kejadian pada tahun 1990. Mereka sangat penting untuk rawatan glaukoma kerana kemampuannya yang kuat untuk menurunkan tekanan intraokular.

Prostacyclin (PGF ₂ ) adalah perencat pengagregatan platelet yang paling kuat yang ada. Ia juga menguraikan agregasi platelet yang sudah ada dalam sistem peredaran darah. Prostacyclin bermanfaat dalam rawatan pesakit dengan hipertensi paru.

Sintetik PGE ₁ dan PGE ₂ digunakan untuk mendorong buruh. PGE ₁ juga digunakan untuk menjaga ductus arteriosus terbuka pada penyakit jantung kongenital kanak-kanak.

Rawatan dengan prostaglandin eksogen boleh membantu sekiranya pengeluaran prostaglandin endogen kurang.

Contohnya prostaglandin

PGE ₂ adalah prostaglandin yang terdapat dalam pelbagai tisu, oleh itu ia mempunyai fungsi yang sangat berbeza. Ia terlibat dalam tindak balas terhadap kesakitan, vasodilatasi (melindungi terhadap iskemia) dan bronkokonstriksi, perlindungan gastrik (memodulasi rembesan asid dan aliran darah dari perut), pengeluaran lendir dan demam.

Di endometrium, kepekatan PGE ₂ meningkat dalam fasa luteal kitaran haid, mencapai maksimum semasa haid, menunjukkan bahawa prostaglandin ini mempunyai peranan penting dalam kesuburan wanita.

PGD ₂ terdapat di sistem saraf pusat dan tisu periferal. Ia mempunyai kapasiti homeostatik dan radang. Ia terlibat dalam kawalan tidur dan persepsi kesakitan. Ia terlibat dalam penyakit Alzheimer dan asma.

PGF _{2 α} terdapat pada otot licin bronkus, saluran darah dan rahim. Ia terlibat dalam bronkokonstriksi dan nada vaskular. Ia boleh menyebabkan pengguguran.

Thromboxanes A ₂ dan B ₂ (TxA ₂ , TxB ₂ ) adalah prostaglandin yang terdapat dalam platelet. Prostacyclin (PGF ₂ ) adalah prostaglandin yang terdapat di endotelium arteri.

TxA ₂ dan TxB ₂ adalah vasokonstriktor yang mempromosikan pengagregatan platelet. PGF ₂ adalah sebaliknya. Homeostasis sistem peredaran darah bergantung pada interaksi antara prostaglandin ini.

Rujukan

1. Curry, SL 2005. Ubat antiinflamasi nonsteroid: tinjauan. Jurnal Persatuan Hospital Haiwan Amerika, 41, 298–309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID: Mempelajari helah baru dari ubat lama. Jurnal Imunologi Eropah, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Prinsip farmakologi: asas terapi ubat patofisiologi. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandin dan sistem kardiovaskular: tinjauan dan kemas kini. Jurnal Anestesia Cardiothoracic, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandin, leukotrien dan eicosanoid lain - dari biogenesis hingga aplikasi klinikal. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandin dalam kesihatan dan penyakit: gambaran keseluruhan. Seminar dalam Artritis dan Rematik, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandin dan bahan-bahan yang berkaitan. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandin dan keradangan. Arteriosklerosis, Trombosis, dan Biologi Vaskular, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandin dan jenisnya. PharmaTutor, 2; 31–37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Asas biokimia - kehidupan pada tahap molekul. Wiley, Hoboken.