QUINOLONES: MEKANISME TINDAKAN DAN KLASIFIKASI - UBAT - 2026

The quinolones adalah sekumpulan ejen farmaseutikal sintetik dengan bacteriostatic dan bakteria digunakan secara meluas dalam rawatan jangkitan dalam kedua-dua manusia dan perubatan veterinar. Ia adalah ubat yang disintesis sepenuhnya di makmal.

Ini membezakannya dari antibiotik klasik seperti penisilin, di mana keseluruhan molekul (penisilin) ​​atau bahagian yang baik (penisilin separa sintetik) dihasilkan oleh makhluk hidup (dalam kes penisilin, jamur). Quinolones telah digunakan sejak tahun 1960-an, dan telah berkembang selama beberapa dekad.

Dalam kerangka evolusi ini, perubahan telah diperkenalkan dalam struktur molekulnya, meningkatkan keberkesanannya, meningkatkan potensi dan memperluas spektrum tindakannya.

Quinolones telah dibahagikan kepada beberapa 'generasi', masing-masing dibezakan dari yang sebelumnya dengan perubahan halus dalam strukturnya, tetapi memberi kesan yang besar pada aplikasi klinikalnya.

Mekanisme tindakan

Quinolones melakukan tindakan bakteria dengan mengganggu penduaan DNA dalam sel bakteria.

Agar bakteria dapat dilaksanakan, penduaan DNA berterusan diperlukan untuk membolehkan replikasi bakteria. Begitu juga, pentingnya helai DNA terpisah hampir selalu untuk membolehkan transkripsi RNA dan, oleh itu, sintesis sebatian yang berbeza penting untuk kehidupan bakteria.

Tidak seperti sel eukariotik organisma yang lebih tinggi, di mana DNA berkembang kurang kerap, dalam sel bakteria adalah proses yang berlaku secara berterusan; oleh itu, dengan mengganggu mekanisme yang mengatur proses, adalah mungkin untuk mengakhiri daya maju sel.

Untuk mencapai ini, quinolones berinteraksi dengan dua enzim asas dalam replikasi DNA: topoisomerase II dan topoisomerase IV.

Perencatan topoisomerase II

Semasa proses replikasi DNA, struktur heliks gandanya bersantai dalam segmen. Ini menyebabkan "supercoil" terbentuk di luar kawasan di mana molekul dipisahkan.

Tindakan normal topoisomerase II adalah "memotong" kedua helai DNA pada titik di mana supercoil positif terbentuk, seterusnya memperkenalkan segmen DNA dengan supercoil negatif untuk menghilangkan tekanan pada rantai molekul dan membantunya mengekalkan topologinya. biasa.

Pada titik di mana helai dengan kelainan negatif diperkenalkan, ligase bertindak, yang mampu menggabungkan kedua ujung rantai pemotongan melalui mekanisme yang bergantung pada ATP.

Justru di bahagian proses ini, quinolones menggunakan mekanisme tindakan mereka. Quinolone interposisi antara DNA dan domain ligase topoisomerase II, mewujudkan ikatan molekul dengan kedua-dua struktur yang secara harfiah "mengunci" enzim, mencegah DNA bergabung semula.

Pemecahan helai DNA

Dengan melakukan ini, helai DNA - yang mesti berterusan agar sel dapat hidup - mula berpecah, menjadikan replikasi sel, transkripsi DNA dan sintesis sebatian oleh sel mustahil, yang akhirnya membawa kepada lisis (kemusnahan) mereka.

Mengikat topoisomerase II adalah mekanisme utama tindakan quinolones terhadap bakteria gram negatif.

Walau bagaimanapun, pengenalan pengubahsuaian kimia pada generasi terbaru ubat ini telah memungkinkan pengembangan molekul dengan aktiviti terhadap bakteria gram positif, walaupun dalam hal ini mekanisme tindakan didasarkan pada penghambatan topoisomerase IV.

Perencatan topoisomerase IV

Seperti topoisomerase II, topoisomerase IV mampu memisahkan dan memotong heliks ganda DNA, tetapi dalam hal ini tidak ada segmen luka yang negatif diperkenalkan.

Topoisomerase IV sangat penting dalam bakteria negatif untuk penduaan sel, kerana DNA "bakteria anak" tetap melekat pada "bakteria induk", yang merupakan fungsi topoisomerase IV untuk memisahkan kedua helai pada titik yang tepat untuk membolehkan bahawa kedua-dua sel (ibu bapa dan anak perempuan) mempunyai dua salinan DNA yang sama persis.

Sebaliknya, topoisomerase IV juga membantu menghilangkan lapisan super yang disebabkan oleh pemisahan helai DNA, walaupun tanpa memperkenalkan helai dengan putaran negatif.

Dengan mengganggu tindakan enzim ini, quinolones tidak hanya menghalang penduaan bakteria tetapi juga menyebabkan kematian bakteria di mana helai panjang DNA tidak berfungsi terkumpul, sehingga mustahil untuk memenuhi proses vitalnya.

Ini sangat berguna terhadap bakteria gram positif; Oleh itu, kerja intensif telah dilakukan untuk membangunkan molekul yang mampu mengganggu tindakan enzim ini, sesuatu yang dicapai dalam quinolones generasi ketiga dan keempat.

Pengelasan quinolones

Quinolones dibahagikan kepada dua kumpulan besar: quinolones dan fluroquinolones tidak berfluorinasi.

Kumpulan pertama juga dikenali sebagai quinolones generasi pertama dan mempunyai struktur kimia yang berkaitan dengan asid nalidixik, ini adalah molekul jenis kelas. Dari semua kuinolon, ini adalah spektrum tindakan yang paling terhad. Pada masa kini, mereka jarang diresepkan.

Dalam kumpulan kedua adalah semua quinolones yang mempunyai atom fluorin di kedudukan 6 atau 7 cincin quinoline. Mengikut perkembangannya, mereka diklasifikasikan menjadi quinolones generasi kedua, ketiga dan keempat.

Quinolones generasi kedua mempunyai spektrum yang lebih luas daripada quinolones generasi pertama, tetapi masih terhad kepada bakteria gram negatif.

Bagi mereka, quinolones generasi ketiga dan keempat dirancang untuk juga memberi kesan pada kuman gram positif, yang mana ia mempunyai spektrum yang lebih luas daripada pendahulunya.

Berikut adalah senarai quinolones yang tergolong dalam setiap kumpulan. Di bahagian atas senarai adalah antibiotik khas setiap kelas, iaitu yang paling terkenal, digunakan dan diresepkan. Dalam kedudukan selebihnya molekul kumpulan yang kurang dikenali dinamakan.

Quinolones generasi pertama

- Asid nalidixik.

- Asid oksolinik.

- Asid pipemidik.

- Cinoxacin.

Quinolones generasi pertama pada masa ini hanya digunakan sebagai antiseptik kencing, kerana kepekatan serum mereka tidak mencapai tahap bakteria; oleh itu, mereka memainkan peranan penting dalam pencegahan jangkitan kencing, terutama ketika prosedur instrumentasi harus dilakukan di atasnya.

Quinolones generasi kedua

- Ciprofloxacin (mungkin quinolone yang paling banyak digunakan, terutamanya dalam rawatan jangkitan kencing).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin dan oflaxin adalah dua wakil utama quinolones generasi kedua dengan kesan bakteria, baik di saluran kencing dan di bidang sistemik.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin dan rufloxacin juga merupakan bagian dari kumpulan ini, walaupun mereka jarang digunakan kerana tindakannya hanya terbatas pada saluran kencing.

Sebagai tambahan kepada aktiviti melawan bakteria gram-negatif, quinolones generasi kedua juga mempunyai kesan terhadap beberapa Enterobacteriaceae, Staphylococci, dan, sampai tahap tertentu, Pseudomonas aeruginosa.

Kuinolon generasi ketiga

- Levofloxacin (dikenali sebagai antara quinolones pertama dengan kesan terhadap streptokokus dan secara formal ditunjukkan dalam jangkitan pernafasan).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

Dalam kumpulan antibiotik ini, keutamaan diberikan kepada aktiviti terhadap gram positif, mengorbankan aktiviti terhadap gram negatif.

Quinolones generasi keempat

Antibiotik khas kumpulan ini adalah moxifloxacin, yang dirancang dengan tujuan untuk menggabungkan dalam satu ubat aktiviti negatif anti-gram klasik fluoroquinolones generasi pertama dan kedua dengan aktiviti positif anti-gram generasi ketiga.

Bersama dengan moxifloxacin, gatifloxacin, Clinafloxacin dan prulifloxacin dikembangkan sebagai sebahagian daripada kumpulan ini; Semua ini adalah antibiotik spektrum luas dengan aktiviti sistemik terhadap gram negatif, gram positif (streptokokus, staphylococci), bakteria atipikal (klamidia, mikoplasma), dan juga P. aeruginosa.

Rujukan

1. Hooper, DC (1995). Mod tindakan Quinolone. Dadah, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluoroquinolone antibakteria: SAR, mekanisme tindakan, ketahanan, dan aspek klinikal. Ulasan penyelidikan perubatan, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mekanisme tindakan quinolones terhadap DNA gyrase Escherichia coli. Ejen antimikrob dan kemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Klasifikasi baru dan kemas kini mengenai antibiotik quinolone. Doktor keluarga Amerika, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Pengelasan dan hubungan struktur-aktiviti fluoroquinolones. Dadah, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Kuinolon: masa lalu, masa kini dan masa depan. Penyakit berjangkit klinikal, 41 (Tambahan_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T., … & Bonner, DP (2000). Spektrum antibakteria novel de-fluoro (6) quinolone, BMS-284756. Ejen Antimikrob dan Kemoterapi, 44 (12), 3351-3356.