INCRETIN: JENIS DAN STRUKTURNYA, FUNGSI, MEKANISME TINDAKAN - BIOLOGI - 2024

The incretins hormon gastrousus yang merangsang rembesan kepekatan fisiologi insulin. Istilah ini digunakan untuk merujuk kepada dua hormon usus yang berbeza, yang mempunyai nama teknikal yang berbeza: GIP atau "polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa" dan GLP-1 atau "peptida seperti glukagon 1".

"Incretin" adalah kata dan konsep yang diciptakan pada tahun 1932 oleh ahli fisiologi Belgia Jean La Barre, yang memperkenalkannya untuk menentukan faktor hormon usus yang melengkapkan kesan sekretin pada rembesan pankreas endokrin.

Skema mekanisme tindakan beberapa incretin dan penghambatnya (Sumber: Kes Klinikal, Ilmari Karonen melalui Wikimedia Commons)

Dengan kata lain, La Barre menggunakan istilah incretin untuk menandakan sebarang hormon usus yang, dalam keadaan fisiologi, mampu merangsang atau menyumbang kepada rembesan hormon pankreas seperti insulin, glukagon, polipeptida pankreas (PP) dan somatostatin. pankreas.

Namun, pada masa ini istilah "incretin" hanya digunakan untuk menunjukkan hormon-hormon yang mampu merangsang sintesis insulin pankreas yang bergantung pada glukosa, khususnya dua peptida yang dikenali sebagai GIP dan GLP-1. Walau bagaimanapun, kedatangan teknologi baru dan kajian endokrinologi yang lebih mendalam dapat mendedahkan banyak peptida lain dengan aktiviti serupa.

Jenis incretin dan strukturnya

Secara tradisinya, hanya dua incretin yang ditentukan pada manusia: polipeptida insulinotropik (GIP) yang bergantung pada glukosa dan peptida 1 seperti glukagon (GLP-1); kedua-dua hormon berfungsi secara tambahan dalam merangsang rembesan insulin.

Yang pertama diasingkan adalah polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa (GIP, Polipeptida Insulinotropik yang bergantung pada glukosa). Ini adalah hormon peptida sekitar 42 asid amino dan tergolong dalam keluarga peptida glukagon-secretin.

Struktur GIP incretin (Sumber: Pengguna: Ayacop melalui Wikimedia Commons)

Inkritin kedua yang ditemui adalah peptida 1 seperti glukagon (GLP-1, dari Bahasa Inggeris Glucagon-Seperti Peptida-1), yang merupakan produk sampingan dari gen yang memberi kod untuk hormon "proglucagon"; bahagian ujung protein C-terminal, supaya lebih tepat.

ciri-ciri

Pada mulanya, incretin didefinisikan sebagai faktor yang berasal dari saluran usus yang memiliki kemampuan untuk menurunkan kadar glukosa plasma melalui rangsangan rembesan hormon pankreas seperti insulin dan glukagon.

Konsep ini dipertahankan dengan munculnya radioimmunoassays, di mana komunikasi kekal antara usus dan pankreas endokrin disahkan.

Pentadbiran glukosa oral terbukti berkaitan dengan peningkatan kadar insulin plasma yang ketara, terutama dibandingkan dengan hasil yang diperoleh dengan glukosa yang diberikan secara intravena.

Rangsangan untuk rembesan dan tindakan hormon pankreas Insulin (Sumber: Daniel Walsh dan Alan Sved melalui Wikimedia Commons)

Incretin dianggap bertanggungjawab untuk rembesan hampir 70% insulin plasma setelah pemberian glukosa oral, kerana ini adalah hormon yang dirembes sebagai tindak balas terhadap pengambilan nutrien, yang meningkatkan rembesan glukosa-insulin. bergantung.

Banyak usaha sedang dilakukan mengenai pemberian incretin oral atau intravena kepada pesakit dengan penyakit seperti diabetes mellitus jenis 2 atau intoleransi glukosa oral. Ini kerana kajian telah menunjukkan, walaupun pada awalnya, bahawa bahan-bahan ini memudahkan penurunan kadar glisemik yang cepat setelah pengambilan makanan.

Mekanisme tindakan

GIP: Polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa

Inkritin ini dihasilkan oleh sel-sel K usus kecil (khususnya pada duodenum dan jejunum) sebagai tindak balas terhadap pengambilan lemak atau glukosa, dan bertanggungjawab untuk meningkatkan rembesan insulin yang dirangsang oleh glukosa.

Ekspresi pengekodan gen untuk faktor hormon ini telah ditunjukkan pada manusia dan tikus baik di perut dan di dalam usus. Kajian dengan hormon ini menunjukkan bahawa ia berasal dari prekursor 153 asid amino "proGIP", yang mempunyai dua peptida isyarat pada N-dan C-termini, yang dibelah untuk menghasilkan peptida aktif sebanyak 42 residu.

Separuh hayat GIP kurang dari 7 minit setelah disintesis dan diproses secara enzimatik. Peptida ini dikenali oleh reseptor tertentu, GIPR, yang terletak di membran plasma sel-sel pankreas, di perut, di usus kecil, di tisu adiposa, di korteks adrenal, di kelenjar pituitari, di jantung, paru-paru dan organ penting lain.

Apabila GIP mengikat reseptornya pada sel beta pankreas, ia mencetuskan peningkatan pengeluaran cAMP, juga penghambatan saluran kalium yang bergantung pada ATP, peningkatan kalsium intraselular dan, akhirnya, eksositosis butiran simpanan insulin.

Sebagai tambahan, peptida ini dapat merangsang transkripsi gen dan biosintesis insulin, serta komponen sel beta pankreas lain untuk "banci" glukosa. Walaupun GIP berfungsi terutamanya sebagai hormon incretin, ia juga menjalankan fungsi lain dalam tisu lain seperti sistem saraf pusat, tulang, antara lain.

GLP-1: Peptida mirip glukagon 1

Peptida ini dihasilkan dari gen yang memberi kod untuk "proglucagon", jadi peptida ini mempunyai identiti hampir 50% dengan urutan glukagon dan oleh itu disebut peptida "mirip glukagon".

GLP-1, produk proteolitik pasca translasi, khusus tisu dan dihasilkan oleh sel-sel L usus sebagai tindak balas terhadap pengambilan makanan. Seperti GIP, incretin ini mempunyai keupayaan untuk meningkatkan rembesan insulin yang dirangsang glukosa.

Ekspresi dan pemprosesan gen

Peptida ini dikodekan dalam salah satu ekson gen proglucagon, yang dinyatakan dalam sel alfa pankreas, dalam sel L usus (di ileum distal), dan di neuron batang otak dan hipotalamus.

Di pankreas, ekspresi gen ini dirangsang oleh puasa dan hipoglikemia (kepekatan glukosa rendah dalam darah), dan dihambat oleh insulin. Dalam sel usus, ekspresi gen untuk proglucagon diaktifkan oleh peningkatan tahap cAMP dan oleh pengambilan makanan.

Produk yang dihasilkan dari ekspresi gen ini diproses secara pasca terjemahan dalam sel-sel enteroendokrin (dalam usus kecil), yang dihasilkan bukan hanya dalam pembebasan peptida 1 seperti glukagon, tetapi juga pada faktor-faktor lain yang tidak diketahui seperti glisentin, oxyintomodulin , peptida 2 seperti glukagon, dll.

Penghasilan dan tindakan

Pengambilan makanan, terutama yang kaya dengan lemak dan karbohidrat, merangsang rembesan peptida GLP-1 dari sel L enteroendokrin usus (rangsangan saraf atau dimediasi oleh banyak faktor lain juga boleh berlaku).

Beberapa fungsi peptida GLP-1 selain tindakannya sebagai hormon incretin (Sumber: BQUB13-Cbadia melalui Wikimedia Commons)

Pada manusia dan tikus, peptida ini dilepaskan ke dalam aliran darah dalam dua fasa: 10-15 minit selepas pengambilan dan 30-60 minit selepas itu. Kehidupan aktif hormon ini dalam darah kurang dari 2 minit, kerana secara cepat proteolitik tidak aktif oleh enzim dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

GLP-1 mengikat reseptor membran tertentu (GLP-1R) pada pelbagai sel di dalam badan, termasuk beberapa sel endokrin pankreas, di mana ia merangsang rembesan insulin yang bergantung pada glukosa.

Bagaimana?

Pengikatan GLP-1 ke reseptornya pada sel beta pankreas mengaktifkan pengeluaran cAMP yang dimediasi oleh adenylate cyclase dalam sel-sel ini. Terdapat penghambatan langsung saluran kalium yang bergantung pada ATP, yang mendepolarisasi membran sel.

Seterusnya, kadar kalsium intraselular meningkat, yang merupakan hasil dari kemasukan kalsium ekstraselular yang bergantung pada GLP-1 melalui saluran kalsium yang bergantung pada voltan, pengaktifan saluran kation yang tidak selektif dan mobilisasi rizab kalsium. intraselular.

Ia juga meningkatkan sintesis mitokondria ATP, yang menyokong depolarisasi. Kemudian saluran kalium berpagar voltan ditutup, mencegah repolarisasi sel beta dan, akhirnya, eksositosis butiran penyimpanan insulin berlaku.

Dalam sistem gastrointestinal, pengikatan GLP-1 ke reseptornya mempunyai kesan penghambatan terhadap rembesan asid gastrik dan pengosongan gastrik, yang mengurangkan peningkatan kadar glukosa darah yang berkaitan dengan pengambilan makanan.

Rujukan

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Biologi incretin: GLP-1 dan GIP. Gastroenterologi, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fisiologi incretin dalam kesihatan dan penyakit. Ulasan kajian diabetes: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Membezakan Terapi Incretin Berdasarkan Aktiviti Struktur, dan Metabolisme: Fokus pada Liraglutide. Farmakoterapi: Jurnal Farmakologi Manusia dan Terapi Dadah, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Peranan incretin dalam homeostasis glukosa dan rawatan diabetes. Ulasan Farmakologi, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Hormon incretin: peranannya dalam kesihatan dan penyakit. Diabetes, Obesiti dan Metabolisme, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Asal dan pemahaman konsep incretin. Sempadan dalam endokrinologi, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretin, rembesan insulin dan diabetes mellitus jenis 2. Diabetologia, 47 (3), 357-366