SUCCINATE DEHYDROGENASE: STRUKTUR, FUNGSI, PERATURAN, PENYAKIT - BIOLOGI - 2025

S uccinato dehydrogenase ( SDH ), juga dikenal sebagai kompleks II rantai pengangkutan elektron, adalah kompleks protein mitokondria dengan aktiviti enzimatik yang berfungsi baik kitaran Krebs dan rantai pengangkutan elektron (respirasi selular).

Ia adalah enzim yang terdapat di semua sel aerobik. Dalam eukariota, ini adalah kompleks yang berkait rapat dengan membran mitokondria dalaman, sementara pada prokariota terdapat di membran plasma.

Skema umum kompleks mitokondria suksinat dehidrogenase (Sumber: Saya sendiri, berdasarkan vektorisasi Fvasconcellos. / Domain awam, melalui Wikimedia Commons)

Kompleks dehidrogenase suksinat, yang ditemui sekitar tahun 1910 dan pertama kali disucikan pada tahun 1954 oleh Singer dan Kearney, telah banyak dikaji kerana beberapa sebab:

- berfungsi baik dalam kitaran Krebs (kitaran asid sitrik atau kitaran asid trikarboksilat) dan dalam rantai pengangkutan elektron (memangkinkan pengoksidaan suksinat kepada fumarat)

- aktivitinya diatur oleh penggerak dan perencat yang berbeza dan

- adalah kompleks yang berkaitan dengan: zat besi yang tidak terikat dengan kumpulan heme, sulfur labil dan flavin adenine dinucleotides (FAD)

Ia dikodekan oleh genom nuklear dan telah terbukti bahawa mutasi pada empat gen yang menyandikan setiap subunitnya (A, B, C dan D) menghasilkan pelbagai gambaran klinikal, iaitu, mereka boleh menjadi sangat negatif dari sudut pandang integriti fizikal manusia.

Struktur

Kompleks enzim suksinat dehidrogenase terdiri dari empat subunit (heterotetramer) yang dikodekan oleh genom nuklear, menjadikannya satu-satunya kompleks fosforilasi oksidatif dalam rantai pengangkutan elektron yang tidak mempunyai subunit yang dikodekan oleh genom mitokondria.

Tambahan pula, kompleks ini adalah satu-satunya yang tidak mengepam proton melalui membran mitokondria dalaman semasa tindakan pemangkinnya.

Menurut kajian yang dilakukan berdasarkan kompleks enzimatik sel jantung babi, kompleks suksinat dehidrogenase terdiri dari:

- a hydrophilic " kepala " yang bermula dari membran mitokondria dalam ke dalam matriks mitokondria dan

- satu hidrofobik " ekor " yang tertanam dalam membran mitokondria dalaman dan yang mempunyai segmen kecil yang projek ke angkasa intermembrane larut daripada mitokondria

Struktur kompleks dehidrogenase suksinat (Sumber: Zephyris di Wikipedia bahasa Inggeris / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) melalui Wikimedia Commons)

Struktur bahagian hidrofilik

Kepala hidrofilik terdiri daripada subunit SdhA (70 kDa) dan SdhB (27 kDa) (Sdh1 dan Sdh2 dalam ragi) dan ini merangkumi pusat pemangkin kompleks.

Subunit SdhA dan SdhB mengandungi kofaktor redoks yang mengambil bahagian dalam pemindahan elektron ke arah ubiquinone (koenzim Q10, molekul yang mengangkut elektron antara kompleks pernafasan I, II dan III).

Subunit SdhA mempunyai kofaktor FAD (koenzim yang mengambil bahagian dalam tindak balas pengurangan pengoksidaan) yang terpasang secara kovalen pada strukturnya, tepat di tempat pengikat untuk suksinat (substrat utama enzim).

Subunit SdhB mempunyai 3 pusat besi-sulfur (Fe-S) yang memediasi pemindahan elektron ke ubiquinone. Salah satu pusat, 2Fe-2S, berdekatan dengan laman FAD subunit SdhA dan yang lain (4Fe-4S dan 3Fe-4S) berdekatan dengan yang pertama.

Khususnya, kajian struktur menunjukkan bahawa subunit SdhB membentuk antara muka antara domain pemangkin hidrofilik dan domain membran "jangkar" (hidrofobik) kompleks.

Struktur bahagian hidrofobik

Domain membran kompleks, seperti yang dinyatakan, terdiri dari subunit SdhC (15 kDa) dan SdhD (12-13 kDa) (Sdh3 dan Sdh4 dalam ragi), yang merupakan protein membran integral yang masing-masing dibentuk oleh 3 heliks transmembran. .

Domain ini mengandungi bahagian heme b yang terpasang di antara muka antara subunit SdhC dan SdhD, di mana masing-masing menyediakan salah satu daripada dua ligan histidin yang menyatukannya.

Dua laman web pengikat ubiquinone telah dikesan dalam enzim ini: satu dengan pertalian tinggi dan satu lagi dengan pertalian rendah.

Laman afinitas tinggi, yang dikenali sebagai Qp (p untuk proksimal) menghadapi matriks mitokondria dan terdiri daripada residu asid amino tertentu yang terletak di subunit SdhB, SdhC dan SdhD.

Laman afinitas rendah, juga disebut Qd (d untuk distal), adalah, di bahagian membran mitokondria dalaman di mana kompleks dimasukkan, lebih dekat dengan ruang intermembran, iaitu, lebih jauh dari matriks organel.

Secara keseluruhan, kompleks keseluruhan mempunyai berat molekul hampir 200 kDa dan telah ditentukan untuk mempunyai nisbah 4.2-5.0 nanomol flavin untuk setiap miligram protein dan 2-4 g zat besi untuk setiap mol flavin.

Fungsi

Kompleks enzimatik dehidrogenase suksinat memainkan peranan penting dalam mitokondria, kerana ia tidak hanya mengambil bahagian dalam kitaran Krebs (di mana ia mengambil bahagian dalam degradasi asetil-CoA), tetapi juga merupakan bahagian dari rantai pernafasan, penting untuk pengeluaran tenaga dalam bentuk ATP.

Dengan kata lain, ia adalah enzim utama untuk metabolisme perantaraan dan pengeluaran ATP aerobik.

- Ia bertanggungjawab untuk pengoksidaan suksinat menjadi fumarat dalam kitaran asid sitrik

- Memberi makan kompleks III rantai pengangkutan elektron dengan elektron yang berasal dari pengoksidaan suksinat, yang membantu mengurangkan oksigen dan membentuk air

- Pengangkutan elektron menghasilkan kecerunan elektrokimia melintasi membran mitokondria dalaman, yang menyokong sintesis ATP

Sebagai alternatif, elektron dapat digunakan untuk mengurangkan molekul dari kolam ubiquinone, menghasilkan setara pengurangan yang diperlukan untuk mengurangkan anion superoksida yang berasal dari rantai pernafasan yang sama atau dari sumber eksogen.

Kompleks Dehidrogenase Succinate (Sumber: Johnhfst / Domain awam, melalui Wikimedia Commons)

Bagaimanakah ia berfungsi?

Subunit kompleks (yang terikat secara kovalen dengan koenzim FAD) mengikat substrat, fumarat dan suksinat, serta pengatur fisiologi mereka, oksaloasetat (perencat persaingan) dan ATP.

ATP menukar ikatan antara oksaloasetat dan kompleks SDH dan, kemudian, elektron yang "dilalui" dari succinate ke subunit SdhA dipindahkan ke kumpulan atom besi dan sulfur yang terdapat dalam subunit SdhB melalui koenzim FAD.

Dari subunit B, elektron ini sampai ke lokasi heme b subunit SdhC dan SdhD, dari mana ia "dihantar" ke koenzim quinone melalui laman pengikat quinone mereka.

Aliran elektron dari suksinat melalui pengangkut ini dan ke akseptor akhir, yang merupakan oksigen, digabungkan dengan sintesis 1.5 molekul ATP untuk setiap pasangan elektron melalui fosforilasi yang dihubungkan dengan rantai pernafasan.

Kecacatan enzim

Mutasi pada gen yang mengekodkan subunit A kompleks dehidrogenase suksinat telah dilaporkan menyebabkan ensefalopati semasa bayi, sementara mutasi pada gen yang mengekodan subunit B, C, dan D telah dikaitkan dengan pembentukan tumor.

Peraturan

Kegiatan kompleks dehidrogenase suksinat dapat diatur dengan modifikasi pasca-terjemahan seperti fosforilasi dan asetilasi , walaupun penghambatan tapak aktif juga dapat terjadi.

Asetilasi beberapa residu lisin dapat menurunkan aktiviti enzim ini dan proses ini dilakukan oleh enzim deasetilase yang dikenali sebagai SIRT3; fosforilasi mempunyai kesan yang sama terhadap enzim.

Sebagai tambahan kepada modifikasi ini, kompleks SDH juga diatur oleh perantara kitaran Krebs, khususnya oksaloasetat dan suksinat . Oxaloacetate adalah perencat yang kuat, sementara suksinat menyokong pemisahan oksaloasetat, berfungsi sebagai pengaktif.

Kekurangan dehidrogenase succinate

Kekurangan suhidinat dehidrogenase adalah kelainan atau gangguan rantai pernafasan mitokondria. Kekurangan ini disebabkan oleh mutasi pada gen SDHA (atau SDHAF1), SDHB, SDHC, dan SDHD.

Penyelidikan yang berbeza menunjukkan mutasi homozigot dan heterozigot pada gen ini, terutamanya SDHA. Mutasi dalam gen ini menyebabkan penggantian asid amino dalam protein (di mana-mana subunit SDHA, B, C, atau D), atau sebaliknya mengekod protein pendek yang tidak normal.

Akibatnya, penggantian asid amino dan pengekodan protein pendek yang tidak normal menyebabkan gangguan atau perubahan enzim SDH, yang menyebabkan kegagalan dalam keupayaan optimum mitokondria untuk menghasilkan tenaga. Inilah yang disebut oleh saintis sebagai gangguan rantai pernafasan mitokondria.

Gangguan ini dapat dinyatakan secara fenotip pada manusia dengan banyak cara. Yang paling terkenal adalah: kekurangan atau kekurangan perkembangan bahasa, quadriplegia spastik, kontraksi otot sukarela (dystonia), kelemahan otot, dan kardiomiopati, antara masalah lain yang berkaitan.

Sebilangan pesakit dengan kekurangan dehidrogenase succinate mungkin menghidap penyakit Leigh atau sindrom Kearns-saire.

Bagaimana kekurangan dehidrogen suksinat dikesan?

Kajian tertentu menunjukkan penggunaan ujian dan analisis histokimia kualitatif, serta analisis biokimia enzimatik rantaian pernafasan. Sebaliknya, yang lain mencadangkan penguatan lengkap dengan tindak balas rantai polimerase (PCR) ekson subunit yang dikaji dan kemudian, urutan masing-masing.

Kitaran asid tricarboxylic (kitaran Krebs). Diambil dan diedit dari: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (diterjemahkan ke dalam bahasa Sepanyol oleh Alejandro Porto).

Penyakit yang berkaitan

Terdapat sebilangan besar ekspresi fenotipik yang dihasilkan oleh gangguan rantai pernafasan mitokondria, kerana kekurangan dehidrogenase suksinat. Walau bagaimanapun, mengenai sindrom atau penyakit, perkara berikut dibincangkan.

Sindrom Leigh

Ini adalah penyakit neurologi progresif, yang berkaitan dengan mutasi pada genom nuklear (dalam hal ini dehidrogenase suksinat), yang mempengaruhi kompleks piruvat-dehidrogenase hingga ke jalur fosforilasi oksidatif.

Gejala muncul sebelum usia pertama individu, tetapi dalam kes atipikal, gejala pertama telah diperhatikan semasa remaja.

Antara gejala yang sering diperhatikan adalah: hipotonia dengan hilangnya kawalan cephalic, pergerakan tidak disengajakan, muntah berulang, masalah pernafasan, ketidakupayaan untuk menggerakkan bola mata, tanda piramidal dan ekstrapiramidal antara lain. Kejang tidak begitu biasa.

Ada kemungkinan penyakit ini dapat dikesan dalam diagnosis pranatal. Tidak ada penawar yang diketahui atau rawatan khusus, tetapi beberapa pakar mencadangkan rawatan dengan vitamin atau kofaktor tertentu.

Tumor stromal gastrousus (GIST)

Biasa disebut GIST, ia adalah sejenis tumor saluran gastrousus, yang biasanya berkembang di kawasan seperti perut atau usus kecil. Penyebabnya dipercayai disebabkan oleh sekumpulan sel yang sangat khusus yang disebut sel ICC atau sel interstisial Cajal.

Pertimbangan lain mengenai penyebab GIST adalah mutasi pada jenis gen tertentu, yang menurut beberapa penulis menyebabkan 90% tumor. Gen yang terlibat adalah: gen KIT, PDGFRA, succinate dehydrogenase (SDH) - kekurangan.

Succinate dehydrogenase (SDH) - kekurangan, berlaku terutamanya pada wanita muda, menghasilkan tumor di perut, dan sering kali bermetastasis ke kelenjar getah bening. Sebilangan kecil berlaku pada kanak-kanak dan dalam kebanyakan kes, ini disebabkan oleh kekurangan ungkapan subunit SDHB.

Sindrom Kearns-Sayre

Telah ditentukan bahawa sebilangan pesakit dengan kekurangan dehidrogenase suksinat dapat menunjukkan sindrom Kearns-Sayre. Penyakit ini berkaitan dengan gangguan mitokondria, dan dicirikan oleh ketiadaan pergerakan bola mata.

Ciri lain penyakit ini adalah retinitis pigmentosa, pekak, kardiomiopati, dan gangguan sistem saraf pusat. Gejala-gejala ini biasanya dilihat sebelum pesakit mencapai usia 20 tahun. Tidak ada diagnosis pranatal yang diketahui untuk keadaan ini.

Tidak ada penawar yang diketahui untuk penyakit ini. Rawatan bersifat paliatif, iaitu, ia hanya berfungsi untuk mengurangkan kesan penyakit, bukan menyembuhkannya. Sebaliknya, walaupun bergantung pada jumlah organ yang terjejas dan perhatian perubatan yang diterima, jangka hayatnya agak normal.

Rujukan

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Dehidrogenase suksinat mamalia. Dalam Kaedah dalam enzimologi (Jilid 53, hlm. 466-483). Akhbar Akademik.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Kekurangan dehidrogenase pada manusia. Sains Hayat Selular dan Molekul CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Succinate dehydrogenase dan fumarate reductase dari Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). Dehidrogenase succinate. I. Pemurnian, sifat molekul, dan substruktur. Biokimia, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Succinate dehydrogenase - tinjauan perbandingan. Ulasan mikrobiologi, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Prinsip biokimia Lehninger. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinate dehydrogenase - pemasangan, peraturan dan peranan dalam penyakit manusia. Mitokondria, 10 (4), 393-401.